核内転写因子を分子標的とした新規リウマチ治療の試み

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14572167
• 研究機関: 聖マリアンナ医科大学
• 研究代表者: 川合 眞一 聖マリアンナ医科大学, 難病治療研究センター, 教授 (70129401)
• 研究分担者: 北里 英郎 北里大学, 医学部, 講師 (90195256)
• キーワード: apoptosis / PPARgamma / NSAIDs / celecoxib / rheumatoid arthritis / synovial fibroblasts / colon cancer

研究概要

我々は、従来から核内転写因子活性化を介した新規のリウマチ治療薬に関して基礎研究を進めてきた。この一連の研究の中で、関節リウマチ(rheumatoid arthritis, RA)の病変部位であるヒト関節滑膜細胞において、インドメタシンなどの非ステロイド抗炎症薬(nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)の一部は、PPARγ活性化を介してアポトーシスを誘導することを見出した(J Pharmacol Exp Ther 2002;302:18-25)。一方、選択的COX-2阻害薬は重症消化管障害の少ないNSAIDsとして近年注目されている薬物群である。これらは、消化管障害が少ない事から比較的高用量の投与が可能なため、アポトーシス誘導などのCOX阻害以外の作用に適していると考えられた。そこで、6種類の選択的COX-2阻害薬のヒト滑膜細胞に対するアポトーシス誘導作用を調べた。その結果、6種類の中でセレコキシブのみに臨床用量に比較的近い濃度からアポトーシス誘導によるRA滑膜細胞の増殖抑制作用が認められた(Arthritis Rheum 2002;46:3159-67)。加えて、このセレコキシブの細胞アポトーシス誘導作用は、大腸癌細胞でも認められた(FEBS Lett 2002;531:278-284)。これらの作用は、いずれもCOX-2阻害活性には関係せず、またPPARγ活性化とも必ずしも関係しない新規の作用機序によることが明らかとなった。そのため、現在この作用に対応した特異的受容体または結合蛋白の検索を開始している。これらの研究を進めることにより、今回の目的である新規リウマチ治療薬の開発に貢献できるものと考えている。なお、癌細胞とRA滑膜細胞の増殖過程には共通点も少なくない。今回の研究は、新規の癌治療薬の開発にも役立つ可能性がある。

研究成果

• [文献書誌] Yamazaki R, Kawai S, et al.: "Nonsteroidal anti-inflammatory drugs induce apoptosis in association with activation of peroxisome proliferator-activated receptor γ in rheumatoid synovial cells"J Pharmacol Exp Ther. 302(1). 18-25 (2002)
• [文献書誌] Kojima F, Kawai S, et al.: "Coexpression of microsomal prostaglandin E synthase with cyclooxygenase-2 in human rheumatoid synovial cells"J Rheumatol. 29(9). 1836-1842 (2002)
• [文献書誌] Murakami Y, Kawai S, et al.: "Antiinflammatory effect of retrovirally transfected interleukin-10 on monosodium urate monohydrate crystal-induced acute inflammation in murine air pouches"Arthritis Rheum. 46(9). 2504-2513 (2002)
• [文献書誌] Yamazaki R, Kawai S, et al.: "Selective cyclooxygenase-2 inhibitors show a differential ability to inhibit proliferation and induce apoptosis of colon adenocarcinoma cells"FEBS Lett. 531(2). 278-284 (2002)
• [文献書誌] Kusunoki N, Kawai S, et al.: "Induction of apoptosis in rheumatoid synovial fibroblasts by celecoxib, but not by other selective cyclooxygenase-2 inhibitors"Arthritis Rheum. 46(12). 3159-3167 (2002)
• [文献書誌] Yamazaki R, Kawai S, et al.: "Aspirin and sodium salicylate inhibit proliferation and induce apoptosis in rheumatoid synovial cells"J Pharm Pharmacol. (in press). (2003)