核内転写因子を分子標的とした新規リウマチ治療の試み

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14572167
• 研究機関: 聖マリアンナ医科大学
• 研究代表者: 川合 眞一 聖マリアンナ医科大学, 難病治療研究センター, 教授 (70129401)
• 研究分担者: 北里 英郎 北里大学, 医学部, 講師 (90195256)
• キーワード: apoptosis / PPARgamma / NSAIDs / celecoxib / rheumatoid arthritis / synovial fibroblasts / colon cancer

研究概要

我々は、従来から核内転写因子活性化を介した新規のリウマチ治療薬に関して基礎研究を進めてきた。この一連の研究の中で、関節リウマチ(RA)の病変部位であるヒト関節滑膜細胞において、インドメタシンなどの非ステロイド抗炎症薬(NSAIDs)の一部は、PPARγ活性化を介してアポトーシスを誘導することを見出した(J Pharmacol Exp Ther 2002;302:18-25)。一方、選択的COX-2阻害薬は重症消化管障害の少ないNSAIDsとして近年注目されている薬物群である。これらは、消化管障害が少ない事から比較的高用量の投与が可能なため、アポトーシス誘導などのCOX阻害以外の作用に適していると考えられた。そこで、6種類の選択的COX-2阻害薬のヒト滑膜細胞に対するアポトーシス誘導作用を調べた。その結果、6種類の中でセレコキシブのみに臨床用量に比較的近い濃度からアポトーシス誘導によるRA滑膜細胞の増殖抑制作用が認められた(Arthritis Rheum 2002;46:3159-67)。加えて、このセレコキシブの細胞アポトーシス誘導作用は、大腸癌細胞でも認められた(FEBS Lett 2002;531:278-284)。これらの作用は、いずれもCOX-2阻害活性には関係せず、またPPARγ活性化とも必ずしも関係しない新規の作用機序によることが明らかとなった。これらの情報から、我々はこのセレコキシブによるアポトーシス誘導作用の特異的受容体が存在するという作業仮説に立って、その検索を開始した。現在までのところ、その発見には至っていないが、その研究の過程で滑膜細胞と癌細胞に対してセレコキシブよりも10倍強力なアポトーシス誘導作用を発揮する新規のセレコキシブ誘導体を合成した。平成16年度には、その新規薬物の詳細を検討する予定である。

研究成果

• [文献書誌] Kawai S: "Current drug therapy for rheumatoid arthritis."J Orthop Sci. 8(2). 259-263 (2003)
• [文献書誌] Ando M, et al.: "Retrovirally introduced prostaglandin D_2 synthase suppresses lung injury induced by bleomycin."Am J Respir Cell Mol Biol. 28(5). 582-591 (2003)
• [文献書誌] Kino Y, et al.: "Plasma leptin levels in patients with burn injury : a preliminary report."Burns. 29(5). 449-453 (2003)
• [文献書誌] Murakami Y, et al.: "Inhibition of monosodium urate monohydrate crystal-induced acute inflammation by retrovirally transfected prostaglandin D synthase."Arthritis Rheum. 48(10). 2931-2941 (2003)
• [文献書誌] Kojima F, et al.: "Prostaglandin E_2 in an enhancer for interleukin-1β-induced expression of membrane-associated prostaglandin E synthase in rheumatoid synovial fibroblasts."Arthritis Rheum. 48(10). 2819-2828 (2003)
• [文献書誌] Kusunoki N, et al.: "Triptolide, an active compound identified in a traditional Chinese herb, induces apoptosis of rheumatoid synovial fibroblasts."BMC Pharmacol. in press. (2004)