| 研究課題/領域番号 |
14572168
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
応用薬理学・医療系薬学
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| 研究機関 | 愛知医科大学 |
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研究代表者 |
堀田 芳弘 愛知医科大学, 医学部, 教授 (40109757)
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| 研究分担者 |
矢島 道夫 愛知医科大学, 医学部, 講師 (50065596)
伊藤 元 愛知医科大学, 医学部, 教授 (10022823)
石川 直久 愛知医科大学, 医学部, 教授 (80109321)
川井 範夫 愛知医科大学, 医学部, 助教授 (50095535)
村上 英嗣 愛知医科大学, 医学部, 講師 (80131225)
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| 研究期間 (年度) |
2002 – 2003
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| キーワード | guinea-pig Langendorff hearts / ischemia-reperfused injury / ^<31>P-NMR / ESR / LVDP / apoptosis / Tunel / MPTP |
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| 研究概要 |
1.虚血再灌流細胞死であるTunelアポトーシス細胞(apo)はLangendorff心の灌流液のglucoseと酸素との両方を減少させると急激なATP、pHの低下を伴いミトコンドリア(Mit)機能の低下を示し、認められた(Tong et al.,2001)。
2.Mit膜電位に関与しCa流入を伴うapoを生じ、Na-H交換阻害薬(NHEI)がこの作用を抑制した。NHEIが心筋障害に有効との成績が得られ、構造中に塩素Cl(CL)とフッ素F(FL)をもち90%以上のLVDP回復を示す2つの化合物が合成された。活性酸素消去能を持つFLの方が、apo生成阻止作用はCLに比べ大きかった。活性酸素消去能を持たないCLは長時間の虚血再潅流ではFLよりも高いLVDPの回復を示した(Eur.J.Pharmacol.in press 2004)。
3.また、5HT_<2A>拮抗薬(Mol.Cell.Biochem.投稿中)および新たに合成された5HT_<1A>拮抗薬も抗虚血作用を示し、活性酸素消去、apo細胞、関係するCaspase3の生成阻止を示した(第77回薬理年会発表)。
4.酒類に含まれる環状ジペプチドも高い抗虚血作用を示し、MitへのCa^<2+>の取り込みの抑制、活性酸素消去、apo細胞、関係するCaspase3の生成阻止を示した(第77回薬理年会発表)。
5.灌流Mit標本での灌流液のpH, Ca濃度の変化による急激なMit人のCa取り込みは、Mit permeability transition pore (MPTP)のopener, Atractylosideで同様にMitへCa^<2+>は取り込まれ、MTPTのblocker, Cyclosporin Aにより抑制された(第77回薬理年会発表)。
これらのことから、虚血再灌流障害はMitのPTPを生じチトクロームCが放出され、アポトーシス細胞の発生に関与するcaspace3を活性化する経路の関与が考えられる。
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