| 研究概要 |
ホスホリパーゼD(PLD)は産生されるホスファチジン酸(PA)を介してさまざまな情報伝達系と活発にクロストークし、重要な情報変換酵素であることが近年明らかにされてきた。高等動物PLDには2種類のアイソザイム(PLD1,2)があり、各種アゴニスト刺激により異なる機構で活性化されることが知られている。PLDの細胞機能(増殖、分化・アポトーシスなど)における関与について検討を行い、肝再生のS期や肝がん細胞および腎がん組織の核にPLD2の高活性が認められ、また、PLD2遺伝子SNP解析によりThr577/Ile多型が大腸がんで高いことが見いだされ、PLDが増殖やがん化に関与することを示唆した。一方、神経細胞(PC12細胞)の酸化ストレス(H2O2)の初期応答として著しいPLDの活性化が起こり、この活性化にアルカリホスファターゼの関与が示唆された。PLDの活性上昇がアポトーシス誘導を抑制することが示されており、SurvivalシグナリングにおけるPLDの役割を明らかにするために、PLD1,2の過剰発現細胞を用いて検討した。スフィンゴシン1-リン酸(S1P)の受容体S1P3過剰発現CHO細胞にPLD1およびPLD2を過剰発現し、増殖(S1P, IGF)刺激によるPLD、AktおよびERKの活性化を検討したところ、PLD過剰発現によりAktとERKの活性化が増強され、これらの活性化は1-butanolにより阻害された。一方、IGF刺激によるAktの活性化はPLD1,2過剰発現によって影響されないことから、PLDの関与は受容体により異なることが示された。さらに、CHO細胞をアクチノマイシンD(AchD)処理するとアポトーシスが誘導されるが、PLD1,2過剰発現により抑制されることを見いだした。AchDによるアポトーシ誘導の初期において、ERK, Aktやp70S6Kなどのsurvival signalingが活性化されるが、PLD1,2導入によりこれらの活性化が増強された。以上の結果から、PLD1,2は増殖・生存シグナリングの活性促進に関与していることが示唆された。また、PLD1の過剰発現はB16melanoma細胞におけるmelanogenesisを抑制的に調節することを明らかにした。
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