Rho特異的活性化因子KIAA380による新規のRho活性化機構の解明

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14580661
• 研究機関: 愛知県がんセンター
• 研究代表者: 永田 浩一 愛知県がんセンター, 発がん制御研究部, 室長 (50252143)
• キーワード: Rho / GEF / Plexin / PDZ / Axon guidance

研究概要

私共は、神経系をはじめ種々の組織に発現するマルチドメイン蛋白質KIAA0380がRho特異的GDP/GTP交換因子(RhoGEF)であることを見出した。KIAA0380の機能解明を目的としてその結合蛋白質をスクリーニングした。実験法としては酵母ツー・ハイブリッド法を用い、KIAA0380と細胞膜蛋白質Plexin-B1が相互作用することを見出した。また、ドメイン解析により、KIAA0380のPDZ領域がPlexin-B1のC末端に結合することが判明した。さらに、Plexin-B1依存性に観察されるRhoの活性化が、KIAA0380の変異体により抑制されることを見出した。Plexinは、神経成長円錐の崩壊、神経突起の退縮、がん細胞の増殖と転移、血管新生、臓器の発生、免疫応答等に関与する細胞膜受容体群である。なかでも、Plexin-B1は、神経成長円錐の崩壊・神経突起の退縮を制御すると考えられ、リガンドとしてsemaphorin4D(scma4D)が同定されている。しかし、sema4D/Plexin-B1の下流で機能する分子は殆ど不明である。一方、神経突起の退縮・成長円錐の崩壊にはRhoの活性化によるアクチンの再構成が必要なことが明らかにされているが、このシグナル経路の詳細も未解明である。私共の知見は、Plexin-B1がIKAA0380を直接的に活性化してRhoの機能を制御することにより、神経成長円錐の崩壊・突起の退縮が起こる可能性を示しており、新規のRhoシグナル活性化機構の存在を示唆している。

研究成果

• [文献書誌] Driessens, M., Olivo, C., Nagata, K et al.: "B plexins activate Rho through PDZ-RhoGEF"FEBS Letters. 529. 168-172 (2002)
• [文献書誌] Kawajiri, A.et al.: "Functional significance of the specific sites phosphorylated in desmin at cleavage furrow"Mol.Biol.Cell. 14. 1489-1500 (2003)
• [文献書誌] Goto, H.et al.: "Aurora-B regulates the cleavage furrow-specific vimentin phosphorylation in the cytokinetic process."J.Biol.Chem.. 278. 8526-8530 (2003)
• [文献書誌] Nagata, K.et al.: "Filament formation of MSF-A, a mammalian septin, in mammary HMEC cells depends on interactions with microtubules."J.Biol.Chem. 278. 18538-18543 (2003)
• [文献書誌] Yasui, Y.et al.: "Autophosphorylation of a newly identified site of Aurora-B is indispensable for cytokinesis"J.Biol.Chem. (in press). (2004)