新規細胞増殖関連因子Meu-2の機能及びドメイン解析

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14580705
• 研究機関: 久留米大学
• 研究代表者: 常岡 誠 久留米大学, 医学部, 助教授 (50197745)
• 研究分担者: KWESI Teye 久留米大学, 医学部, 助手 (80352128) ; 副島 美貴子 久留米大学, 医学部, 助手 (80279140) ; 神田 芳郎 久留米大学, 医学部, 教授 (90231307)
• キーワード: 細胞増殖 / 核蛋白質 / がん遺伝子 / myc / mina53 / JmjCドメイン / 発現制御 / 細胞周期

研究概要

mycはがん細胞、正常細胞の増殖と関係している代表的ながん遺伝子の一つですが、mycによる細胞胞増殖機構はまだよく理解されていません。私達は最近c-Mycによって発現上昇する遺伝子を網羅的に調べ、新規遺伝子を同定しmeu2と呼びました。その後分子量53kDaの核蛋白質をコードすることが分かり正式にmina53(myc-induced-nuclear-antigen with Mr.53kDa)と名付けました。本研究ではこの新規遺伝子の機能を明らかとすることを目的としました。
まず実際のヒト癌組織中でのMina53発現を調べたところ、大腸癌、食道癌において高発現していることが分かりました。しかし、Mina53は細胞増殖が盛んな正常細胞が多く存在するリンパ濾胞の胚中心にはほとんど存在しませんでした。このことからMina53は癖細胞の増殖に特異的に関係している可能性が示唆されました。次に特異的siRNAによりMina53発現を抑制したところ、G1期の細胞が増加し、cyclinA,cyclinBの発現が減少しました。さらにMina53 overexpressionがE2F site依存的にcyclinAプロモーター活性を上昇しました。これらのことからMina53は何らかの方法でE2F活性を調節し、細胞周期進行に貢献しているものと考えられました。Mina53には機能の分かったドメインは存在しませんが、in silicoで同定されたJmjCと名付けられたドメインが存在します。そこでJmjCドメイン中の立体構造を壊すと考えられるアミノ酸変異を導入しました。このMina53変異体の上記cyclinAプロモーター活性の上昇能を調べたところ、Mina53変異体の方が野生型よりも高濃度では高い活性を示しました。このことからJmjCドメインはMina53の活性を負に制御している可能性が考えられました。

研究成果

• [文献書誌] Koda Y., Soejima M., Tsuneoka M., Yasumoto K., Higashitani T., Sagawa K., Kimura H.: "Heterozygosity for two novel null alleles of the KEL gene causes the Kell-null phenotype in a Japanese woman."British Journal of Haematology. 117. 1-6 (2002)
• [文献書誌] Tsuneoka M., Koda Y., Soejima M., Teye K., Kimura H.: "A novel Myc target gene, mina53, that is involved in cell proliferation."J.Biol.Chem. 277. 35450-35459 (2002)
• [文献書誌] Amano S., Yamagishi S., Koda Y., Tsuneoka M., Soejima M., Okamoto T., Inagaki Y., Yamada K., Kimura H.: "Polymorphisms of sorbitol dehydrogenase (SDH) gene and susceptibility to diabetic retinopathy."Med.Hypothesis. 60. 550-551 (2003)
• [文献書誌] Tsuneoka M., Umata T., Kimura H., Koda Y., Nakajima M., Kosai K., Takahashi T., Yamamoto A.: "c-myc induces autophagy in rat fibroblast cells."Cell Structure and Function. 28. 195-204 (2003)
• [文献書誌] Teye K., Quaye I.K.E., Koda Y., Soejima M., Tsuneoka M., Pang H., Ekem I., Amoah A., G.B., Adjei A., Kimura H.: "A-61C and C-101G Hp gene promoter polymorphisms are respectively associated with ahaptoglobinemia and hypohaptoglobinemia in Ghana."Clin.Genet.. 64. 439-443 (2003)
• [文献書誌] Teye K., Tsuneoka M, Arima N., Koda Y., Nakamura Y., Ueta Y, Shirouzu K., Kimura H.: "Increased Expression of a Myc Target Gene mina53 in Human Colon Cancer."The American Journal of Pathology. 164. 205-216 (2004)