非アポトーシス性プログラム細胞死の制御に関わる分子機構

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14580708
• 研究機関: 国立がんセンター(研究所)
• 研究代表者: 北中 千史 国立がんセンター, 研究所・生物学部, 室長 (70260320)
• キーワード: Ras / アポトーシス

研究概要

Ras依存的非アポトーシス性プログラム細胞死のin vitroモデル実験系を用い、Rasから非アポトーシス性細胞死に至るシグナル伝達の制御機構について検討を行った。これまでの解析結果からRas依存的に制御されるnon-apoptoticプログラム細胞死はミトコンドリア膜透過性亢進の関与しないプログラム細胞死であることが判明している。またRasの特定のエフェクターを選択的に活性化できるRas変異体ならびに各エフェクターに対する特異的阻害剤を用いて調べた検討の結果からはPI3キナーゼを介する細胞内シグナル伝達経路が細胞死のシグナル伝達に重要な役割をはたしていることが明らかになっている。さらに薬理学的阻害剤を用いたスクリーニング実験の結果、Rhoファミリー蛋白質を特異的に不活化するClostridium Difficile菌のToxin BがRasによる細胞死誘導を抑制することからRas依存的非アポトーシス性プログラム細胞死の制御にRho,Rac,Cdc42などのRhoファミリー蛋白質が関わっている可能性も考えられるようになってきた。そこでRhoファミリーの各メンバーについて優性抑制変異体ならびに恒常活性型変異体を作成し、これらの変異体の発現がRasによる細胞死誘導にどのような影響を与えるか検討した。その結果、Racの優性抑制変異体がRasによる細胞死誘導を効率よく抑制することが明らかになった。さらに恒常活性型Racの発現が細胞のRas依存的細胞死誘導に対する感受性を増強していることも明らかになった。

研究成果

• [文献書誌] Sunayama J et al.: "Physical and functional interaction between BH3-only protein Hrk and Mitochondrial pore-forming protein p32."Cell Death and Differentiation. in press. (2004)
• [文献書誌] Sugiyama A et al.: "Forced expression of antisense 14-3-3beta RNA suppresses tumor growth in vitro and in vivo."Carcinogensis. 24. 1549-1559 (2003)
• [文献書誌] Otsuki Y et al.: "Guanine nucleotide exchange factor, Tiam1, directly binds to c-Myc and interferes with c-Myc-mediated apoptosis in Rat-1 fibroblasts."Journal of Biological Chemistry. 278. 5132-5140 (2003)