小胞体からミトコンドリアへのストレス伝達と神経細胞死についての研究

2004 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 14580739
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経化学・神経薬理学
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 堀 修 金沢大学, 医学系研究科, 助教授 (60303947)
• 研究分担者: 小川 智 金沢大学, 医学系研究科, 教授 (90283746) ; 北尾 康子 金沢大学, 医学系研究科, 助手 (00019613)
• 研究期間 (年度): 2002 – 2004
• キーワード: 小胞体ストレス / ミトコンドリア機能 / 神経細胞死

研究概要

1)SH-SY5Y細胞を用いた小胞体・ミトコンドリア間のストレス伝達の解析
ヒト神経芽細胞腫SH-SY5Yに対し、小胞体ストレス誘導剤であるツニカマイシンやタプシガルジンで処理した所、Hela細胞の場合同様、cytochrome C oxydase (COX)等のミトコンドリア蛋白の発現にアンバランスが生じた。さらに、パーキンソン病のモデル薬剤であるMPP+で細胞を処理した場合も、細胞に小胞体ストレスが引き起こされると共に、COXの発現に同様のアンバランスが生じることを確認した。この事は、ミトコンドリアに加わったストレスが小胞体に伝播し、さらにミトコンドリアに戻ってくると言った、ストレスの悪循環が存在する可能性を示唆している。一方、SH-SY5Y細胞に於けるLonプロテアーゼやGRP75/mtHSP70等ミトコンドリアのATPプロテアーゼや分子シャペロンの発現を検討してみると、HeLa細胞の場合に比し、小胞体ストレスによる誘導が弱いことが判明した。この事は、特に神経系細胞において、上記ストレスの悪循環に対する防御機構が弱くなっていることを示唆している。
1)Lonノックアウトマウスの解析
作製したLonノックアウトマウスについての機能解析をおこなった所、Lonホモ(-/-)胎児は、E9.5以降では、全く生存せず、E7.5では、著しい成長障害を認めた。この事から、LonがE7.5と言った、比較的発生初期の段階で重要な働きをしていることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] The ER chaperone 150 kDa Oxygen Regulated Protein (ORP150) improves insulin resistance in Type 2 Diabetes Mellitus. Diabetes. (2005)
  • 著者名/発表者名: 小澤, 堀ほか
  • 雑誌名: Diabetes. 54 ページ: 657-663
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The ER chaperone 150 kDa Oxygen Regulated Protein (ORP150) improves insulin resistance in Type 2 Diabetes Mellitus. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ozawa K, Miyazaki T, Hori O, Kitao Y, Tamatani T, Ogawa S.
  • 雑誌名: Diabetes. 54(3) ページ: 657-663
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] ORP150/HSP12A protects renal tubular epithelium from ischemia-induced cell death. (2004)
  • 著者名/発表者名: 板東, 堀ほか
  • 雑誌名: FASEB J. 18 ページ: 1401-1403
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Role of Herp in the endoplasmic reticulum stress response. (2004)
  • 著者名/発表者名: 堀ほか
  • 雑誌名: Genes Cells 9(5) ページ: 457-469
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] RP150/HSP12A regulates Purkinje cell survival : a role for endoplasmic reticulum stress in cerebellar development. (2004)
  • 著者名/発表者名: 北尾, 堀ほか
  • 雑誌名: J Neurosci. 24 ページ: 1486-1496
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] ORP150/HSP12A regulates Purkinje cell survival : a role for endoplasmic reticulum stress in cerebellar development. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kitao Y, Hashimoto K, Matsuyama T, Iso H, Tamatani T, Hori O, Stern DM, Kano M, Ozawa K, Ogawa S.
  • 雑誌名: J Neurosci. 24 ページ: 1486-1496
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Role of Herp in the endoplasmic reticulum (ER) stress response. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hori O, Ichinoda F, Yamaguchi A, Taniguchi M, Koyama Y, Tohyama M, Stem D, Ozawa K, Kitao Y, Ogawa S.
  • 雑誌名: Genes Cells. ページ: 457-469
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Prolonged ER Stress in Hypertrophic and Failing Heart Following Aortic Constriction : Possible Contribution of ER Stress to Cardiac Myocyte Apoptosis. (2004)
  • 著者名/発表者名: Okada K, Minamino T, Tsukamoto Y, Liao Y, Hirota A, Yurtani A, Ozawa K, Ogawa S, Tomoike H, Hori M, Kitakaze M.
  • 雑誌名: Circulation. 110 ページ: 705-712
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] ORP150/HSP12A protects renal tubular epithelium from ischemia-induced cell death. (2004)
  • 著者名/発表者名: Bando Y, Tsukamoto Y, Katayama T, Ozawa K, Kitao Y, Hori O, Stern DM, Yamauchi A, Ogawa S.
  • 雑誌名: FASEB J. 18 ページ: 1401-1403
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The expression of a novel stress protein 150-kDa oxygen regulated protein in sudden infant death. (2003)
  • 著者名/発表者名: Ikematsu K, Tsuda R, Kondo T, Kondo H, Ozawa K, Ogawa S, Nakasono I.
  • 雑誌名: Leg Med (Tokyo) 5 ページ: 15-19
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Accumulation of microglial cells expressing ELR motif-positive CXC chemokines and their receptors CXCR2 in monkey hippocanpus after ischemia-reperfusion. (2003)
  • 著者名/発表者名: Popivanova BK, Koike K, Tonchev AB, Ishida Y, Kondo T, Ogawa S, Mukaida N, Inoue M, Yamashima T.
  • 雑誌名: Brain Res 970 ページ: 195-204
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Expression of 150-kd oxygen-regulated protein in the hippocampus suppresses delayed neuronal cell death. (2002)
  • 著者名/発表者名: 宮崎, 堀他
  • 雑誌名: J Cereb Blood Flow Metab. 22 ページ: 979-987
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Transmission of cell stress from endoplasmic reticulum to mitochondria : enhanced expression of Lon protease (2002)
  • 著者名/発表者名: 堀他
  • 雑誌名: J Cell Biol. 157(7) ページ: 1151-1160
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Peg3/Pw1 Is Involved in p53-mediated Cell Death Pathway in Brain Ischemia/Hypoxia. (2002)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi A, Taniguchi M, Hori O, Ogawa S, Tojo N, Matsuoka N, Miyake Si S, Kasai K, Sugimoto H, Tamatani M, Yamashita T, Tohyama M.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 277 ページ: 623-629
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Transmission of cell stress from endoplasmic reticulum to mitochondria : expression of Lon protease. (2002)
  • 著者名/発表者名: Hori O, Ichinoda F, Tamatani T, Yamaguchi A, Sato N, Ozawa K, Kitao Y, Miyazaki M, Harding HP, Ron D, Tohyama M, Stern DM, Ogawa S.
  • 雑誌名: J.Cell Biol. 157 ページ: 1151-1160
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Expression of ORP150 (150 kDa oxygen regulated protein) in the hippocampus suppresses delayed neuronal cell death. (2002)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki M, Ozawa K, Hori O, Kitao Y, Matsushita K, Ogawa S, Matsuyama T.
  • 雑誌名: J.Cereb.Blood Flow Metab. 22 ページ: 979-987
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Antitumor effect of reduction of 150-kDa oxygen-regulated protein expression on human prostate cancer cells. (2002)
  • 著者名/発表者名: Miyagi T, Hori O, Koshida K, Egawa M, Kato H, Kitagawa Y, Ozawa K, Ogawa S, Namiki M.
  • 雑誌名: Int J Urol. 9 ページ: 577-585
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Immunohistochemical detection of the 150-kDa oxygen-regulated protein in bladder cancer. (2002)
  • 著者名/発表者名: Asahi H, Koshida K, Hori O, Ogawa S, Namiki M.
  • 雑誌名: BIU Int. 90 ページ: 462-466
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より