新規神経栄養因子としてのHGFファミリー(HGF・HLP)の機能解析

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14580742
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 船越 洋 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (40273685)
• 研究分担者: 中村 敏一 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (00049397)
• キーワード: 肝細胞増殖因子(HGF) / c-Met / HGF-like protein(HLP) / Ron / 筋萎縮性側索硬化症(ALS) / 神経変性疾患 / ミクログリア / 神経栄養因子

研究概要

新規神経栄養因子としてのHGFファミリー(HGF・HLP)の機能解析
-----HGFとそのファミリー分子(HGFN-like protein)の神経系における機能解析を進めた-----
(1)HGFファミリー分子(HGF-1ike protein : PLP)の新規神経栄養作用の解析-ミクログリアに対する作用-
私達は、これまでにHLPが神経栄養作用を持つことを初めて明らかにし報告してきた。その作用は、ファミリー分子であるHGFと比べ、HLPはより発生段階がより進んだ時期感覚神経節ニューロンに対し機能することを示した。これを皮切りにHLPの神経栄養作用が、舌下神経(運動ニューロン)についても明らかされたが、他の神経系の細胞に対するHLPの機能は不明であった。本年度、HLPがミクログリアの機能の中でも重要な、遊走促進活性をもつことをすることを明らかとした。このことから、HLPは神経細胞に機能して神経保護に働くと同時に、ミクログリアをすみやかに傷害部異にrecruitして神経系のリモデリングに寄与することが示唆された.
(2)HGFの神経変性疾患に対する疾患進行抑制作用およびその作用メカニズムの解析
HGFを筋萎縮性側索硬化症(ALS)モデルTgマウスの神経に誘導すると、病態進行の中期および末期のメカニズム(運動ニューロンにおけるカスバーゼ1の誘導抑制やグルタミン酸トランスポーターの発現低下を抑制)することに加え、より早期の病態進行抑制に働くこと、すなわち病態の多段階で機能することが明らかとなった。ALSの寿命延長効果は、より重篤なALSモデルでも確認された。同様に他の神経変性疾患についても解析をすすめている。
(3)新しいHGF発現トランスジェニックマウスの作成:筋肉特異的HGF発現マウスの作成に成功した。
(4)新しい神経栄養因子受容体(Sky)ファミリー分子(Xksy)のクローニングとその機能解析
アフリカツメガエルからXksyをクローニングし、そのin vitro機能をEGFRとのキメラ分子を作成しその発現をテトラサイクリン制御システムで調節し明らかとした。

研究成果

• [文献書誌] Funakoshi H, Nakamura T.: "Hepatocyte growth factor : from diagnosis to clinical applications"Clin Chim Acta. 327. 1-23 (2003)
• [文献書誌] Sun W, Funakoshi H, Nakamura T: "Overexpression of HGF retards disease progression and prolongs life span in a transgenic mouse model of ALS"J. Neurosci.. 22. 6537-6548 (2002)
• [文献書誌] Sun W, Funakoshi H, Nakamura T: "Localization and functional role of hepatocyte growth factor (HGF) and its receptor c-met in the rat developing cerebral cortex"Mol. Brain Res.. 103. 36-48 (2002)
• [文献書誌] Funakoshi H, Yonemasu T, Nakano T, et al.: "Identification of Gas6, a putative ligand for Sky and Axl receptor tyrosine kinases, as a novel neurotrophic factor for hippocampal neurons"J. Neurosci Res.. 68(2). 150-160 (2002)
• [文献書誌] Kishi Y, Funakoshi H, Matsumoto K, Nakamura T: "Molecular cloning, expression and partial characterization of Xksy, Xenopus member of the Sky family of receptor tyrosine kinases"Gene. 288. 29-40 (2002)
• [文献書誌] 中村 健二, 船越 洋, 中村 敏一: "神経再生因子としての肝細胞増殖因子(HGF)"脳の科学. 増刊号/神経の再生. 108-115 (2002)
• [文献書誌] 船越 洋, 中村 敏一: "神経栄養因子による神経難病治療の可能性"現代医療. Vol.34.No.1. 245-253 (2002)
• [文献書誌] Yoshimura S, Morishita R, Hayashi K, Kokuzawa J, et al.: "Gene transfer of hepatocyte growth factor to subarachnoid space in cerebral hypoperfusion model"Hypertension. 39(5). 1028-1034 (2002)
• [文献書誌] Shibuki H, Katai N, Kuriowa S, Kurokawa T, Arai J, et al.: "Expression and neuroprotective effect of hepatocyte growth factor in retinal ischemia-reperfusion injury"Invest Ophthalmol Vis Sci.. 43(2). 528-536 (2002)
• [文献書誌] Koike H, Morishita R, Iguchi S, Aoki M, Matsumoto K, Nakamura: "Enhanced angiogenesis and improvement of neuropathy by cotransfection of human hepatocyte growth factor and prostacyclin"FASEB J.. (印刷中). (2003)