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運動の高位中枢である線条体の機能は、大脳皮質と視床からのグルタミン酸を神経伝達物質とする興奮性入力と黒質からのドーパミンを神経伝達物質とする抑制性入力のバランスにより調節されている。線条体には、ドーパミン作用の効率的発現に必須のリン酸化蛋白であるDARPP-32が選択的に発現している。ドーパミンD1受容体/DARPP-32情報伝達系がグルタミン酸刺激によりどのように修飾を受けるのか、ドーパミンとグルタミン酸の相互作用を検討している。
(1)イオンチャンネル連結型グルタミン酸受容体(NMDA受容体、AMPA受容体)によるDARPP-32リン酸化調節機構とドーパミンとの相互作用の解析.
NMDA/AMPA受容体刺激は、細胞内へのCa^<2+>流入によりカルシニューリンを活性化しDARPP-32/Thr34残基の脱リン酸化を促進する。また、NMDA/AMPA受容体刺激は、DARPP-32/Thr75残基のリン酸化レベルを低下させる。Thr75残基のリン酸化レベルの低下は、Cdk5活性の抑制によるものではなく、PP-2Aによる脱リン酸化の促進によることを明らかにした。
(2)代謝型グルタミン酸受容体によるDARPP-32リン酸化調節機構とドーパミンとの相互作用の解析.
代謝型グルタミン酸受容体(mGluR)の非選択的アゴニストであるtrans-ACPD、グループI mGluRアゴニストであるDHPGは、Thr34残基のリン酸化を促進した。mGluRアンタゴニストを用いた解析の結果、mGluR5活性化によりThr34残基リン酸化が促進されていた。mGluR5作用メカニズムの検討で、mGluR5はアデノシンA_<2A>受容体のcAMP産生能を活性化し、DARPP-32/Thnr34残基リン酸化を促進することを明らかにした。
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