線条体神経細胞におけるドーパミン抑制性入力とグルタミン酸興奮性入力の統合分子機構

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14580754
• 研究機関: 久留米大学
• 研究代表者: 西 昭徳 久留米大学, 医学部, 講師 (50228144)
• キーワード: 線条体 / ドーパミン / グルタミン酸 / 細胞内情報伝達系 / DARPP-32 / リン酸化

研究概要

運動の高位中枢である線条体の機能は、大脳皮質と視床からのグルタミン酸を神経伝達物質とする興奮性入力と黒質からのドーパミンを神経伝達物質とする抑制性入力のバランスにより調節されている。線条体には、ドーパミン作用の効率的発現に必須のリン酸化蛋白であるDARPP-32が選択的に発現しており、ドーパミンD1受容体/DARPP-32情報伝達系がグルタミン酸刺激により修飾を受けるている。これまでに、イオンチャンネル連結型グルタミン酸受容体(NMDA受容体、AMPA受容体)と代謝型グルタミン酸受容体(mGluR)によるDARPP-32リン酸化調節機構とドーパミンとの相互作用を明らかにした。平成15年度はグルタミン酸刺激により活性化されたNMDA/AMPA受容体とmGluRを介する情報伝達がどのような相互作用を示しながら作用を発揮するかを経時的に検討した。線条体スライスを用いたDARPP-32 Thr34残基リン酸化の解析により、グルタミン酸刺激によりNMDA/AMPA受容体およびmGluR5を介してnNOSを活性化しNO産生が最初に促進することを明らかにした。NOはグアニル酸シクラーゼを活性化しcGMP産生の促進、PKGの活性化を来し、PKGによるDARPP-32 Thr34残基のリン酸化を亢進させた。この反応に続いて、NMDA/AMPA受容体を介した細胞内カルシウム流入によりカルシニューリンが活性化されThr34残基の脱リン酸化が促進されたため、Thr34残基のリン酸化レベルは著明に低下した。カルシニューリン活性化に遅れて、mGluR5を介したThr34残基促進作用が認められた。これらの結果は、グルタミン酸は1.nNOS/NO/PKG情報伝達系、2.カルシニューリン、3.mGluR5情報伝達系を経時的に活性化し、線条体神経機能を調節していることを明らかにした。

研究成果

• [文献書誌] Matsuyama S: "Neurotensin regulates DARPP-32 Thr34 phosphorylation in neostriatal neurons by activation of dopamine D1-type receptors"J Neurochem. 81. 325-334 (2002)
• [文献書誌] Nishi A: "Regulation of DARPP-32 dephosphorylation at PKA- and Cdk5-sites by NMDA and AMPA receptors : distinct roles of calcineurin and protein phosphatase-2A"J Neurochem. 81. 832-841 (2002)
• [文献書誌] Nishi A: "Metabotropic mGlu5 receptors regulate adenosine A_<2A> receptor signaling"Proc Natl Acad Sci USA. 100. 1322-1327 (2003)
• [文献書誌] Matsuyama S: "Regulation of DARPP-32 Thr75 phosphorylation by neurotensin in neostriatal neurons : involvement of glutamate signalling"Eur J Neurosci. 18. 1247-1253 (2003)
• [文献書誌] Fukui R: "Effect of methylphenidate on dopamine/DARPP signalling in adult, but not young, mice"J Neurochem. 87. 1391-1401 (2003)
• [文献書誌] 西 昭徳: "快と不快とドーパミン"脳の科学. 25. 257-264 (2003)