T細胞ホメオスターシス増殖の調節機構の解明

2003 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 14599011
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 細胞死(アポトーシス)
• 研究機関: 秋田大学
• 研究代表者: 樗木 俊聡 秋田大学, 医学部, 教授 (50233200)
• 研究期間 (年度): 2002 – 2003
• キーワード: CTLA-4 / IL-2 / IL-2R / T細胞活性化 / 自己免疫疾患 / ヒト / マウス

研究概要

Cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4(CTLA-4)は、T細胞の活性化に伴って一過性に発現し活性化に対する負のシグナルを伝達するホメオスターシス調節分子であるが、その誘導機構は明らかになっていない。ヒトおよびマウスにおいて、CTLA-4遺伝子の発現低下はさまざまな自己免疫疾患を発症するという事実はT細胞のホメオスターシス維持におけるCTLA-4の重要性を示している。研究代表者は、平成14年度においてCTLA-4欠損マウス、IL-2/IL-2R欠損マウス両者ともにT細胞の異常増殖が認められ生後数週齢前後までに死亡することに着目し、CTLA4の発現誘導におけるIL-2の役割およびCTLA-4のホメオスターシス増殖機構における分子基盤を明らかにする事を目的として検討した。その結果、野生型マウス、IL-2/IL-2R欠損マウス、MHCクラスI拘束性TCRのみを発現するマウス(P14TCR)、P14TCR IL-2/IL-2R欠損マウス、MHCクラスII拘束性TCRを発現するマウス(Cyt5.cc7TCR)、Cyt5.cc7TCR IL-2/IL-2R欠損マウスなどの解析から、「IL-2はCTLA-4の発現に必須のサイトカインである」という重要な知見を得た。またIL-2はCTLA-4分子の細胞内局在を調節しているのではなく遺伝子発現を誘導していることを見い出した。さらに平成15年度には、ヒトT細胞でもCTLA-4の発現誘導にIL-2が必要であることを明らかにした。またin vivoにおいても樹状細胞の生産するIL-2がCTLA-4の誘導を介したT細胞のホメオスターシス制御に重要であることを示唆する結果を得ており、今後検討していく予定である。

研究成果

• [文献書誌] Honda, K.: "Selective contribution of IFN-α/β signaling to the maturation of dendritic cells induced by double-stranded RNA or viral infection."Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 100. 10872-10877 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Holmberg, K.: "TCR binding kinetics measured with MHC class I tetramers reveal a positive selecting peptide with relatively high affinity for TCR."J.Immunol.. 171. 2427-2434 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Yamauchi, T.: "Cloning of adiponectin receptors that mediated antidiabetic metabolic effects."Nature. 423. 762-769 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Saibil*, S.D., Ohteki*, T.(*equal contribution): "Weak agonist self-peptides promote selection and tuning of virus-specific T cells."Eur.J.Immunol.. 33. 685-696 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Suzuki, H.: "PI3K and Btk differentially regulate B cell antigen receptor mediated signal transduction."Nat.Immunol.. 4. 280-286 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] 樗木俊聡: "樹状細胞の活性化におけるIL-15の役割"現代医療. 35. 1807-1812 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] 樗木俊聡: "自然免疫と獲得免疫の連携における樹状細胞の役割"医学のあゆみ. 205. 57-61 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Murata, Y.: "IFN-γ and pro-inflammatory cytokine production by antigen presenting cells is dictated by intracellular thiol redox status regulated by oxygen tention."Eur.J.Immunol.. 23. 2866-2873 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Garza, K.: "Enhanced T cell responses contribute to the genetic predisposition of CD8-mediated spontaneous autoimmunity."Eur.J.Immunol.. 32. 885-894 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] 樗木俊聡: "インターロイキン-15による生体防御調節機構"東北大学歯学雑誌. 21. 53-60 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Ohteki, T.: "Critical role for IL-15 in innate immuity."Curr.Mol.Med.. 2. 371-380 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] 樗木俊聡: "IL-15による樹状細胞機能の調節"蛋白質・核酸・酵素. 47. 2139-2144 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] 樗木俊聡: "Annual Review 免疫 2004"奥村康, 平野俊夫, 佐藤昇志(編), 中外医学社. 310 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Garza, K.M., Sebzda, E., Ohteki, T., Ohashi, P.S.: "Immunologically Mediated Endocrine Diseases (chapter 10) Immunotherapies : role of peptides in the generation and regulation of autoimmunity"Ronald G. Gill et al. (eds) (Lippincott Williams & Wilkins). 685 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] 樗木俊聡: "Annual Review 免疫 2003"奥村康, 平野俊夫, 佐藤昇志(編), 中外医学社. 290 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Honda, K., Sakaguchi, S., Nakajima, C., Watanabe, A., Yanai, H., Matsumoto, M., Ohteki, T., Kaisho, T., Takaoka, A., Akira, S., Seya, T., Taniguchi, T.: "Selective contribution of IEN-α/β signaling to the maturation of dendritic cells induced by double-stranded RNA or viral infection."Proc.Natl.Acad.Sci.USA.. 100. 10872-10877 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Holmberg, K., Mariathasan, S., Ohteki, T., Ohashi, P.S., Gascoigne, N.R.J.: "TCR binding kinetics measured with MHC class I tetramers reveal a positive selecting peptide with relatively high affinity for TCR."J.Immunol.. 171. 2427-2434 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Yamauchi, T., Kamon, J., Ito, Y., Tsuchida, A., Yokomizo, T., Kita, S., Sugiyama, T., Miyagishi, M., Hara, K., Tsunoda, M., Murakami, K., Ohteki, T., Uchida, S., Takekawa, S., Waki, H., Tsuno, N.H., Shibata, Y., Terauchi, Y., Froguel, P., Tobe, K., Koyasu, S., Taira, K., Kitamura, T., Shimizu, T., Nagai, R., Kadowaki, T.: "Cloning of adiponectin receptors that mediated antidiabetic metabolic effects."Nature. 423. 762-769 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Saibil^*, S.D., Ohteki^*, T., (^*equal contribution) White, F.M., Luscher, M., Zakarian, A., Elford, A., Shabanowitz, J., Nishina, H., Hugo, P., Penninger, J., Barber, B., Hunt, D.F., Ohashi, P.S.: "Weak agonist self-peptides promote selection and tuning of virus-specific T cells."Eur.J.Immunol.. 33. 685-696 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Suzuki, H., Matsuda, S., Terauchi, Y., Fujiwara, M., Ohteki, T., Asano, T., Behrens, T.W., Kouro, T., Takatsu, K., Kadowaki, T., Shigeo Koyasu: "PI3K and Btk differentially regulate B cell antigen receptor mediated signal transduction."Nat.Immunol.. 4. 280-286 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Ohteki, T.: "Critical role for IL-15 in memory CD8^+ T cell maintenance. [Article in Japanese]"Annual Review Immunology 2004 (Annual Review Men-eki 2004)(edited by Okumura, K.et al.)Chugai-igaku. 209-215 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Ohteki, T.: "Roles for IL-15 in dendritic cell activation. [Article in Japanese]"New Horizon for Medicine. 35. 1807-1812 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Ohteki, T.: "Regulatory role for dendritic cells in the activation of acquired immunity. [Article in Japanese]"Journal of Clinical and Experimental Medicine (Igaku no Aumi). 205. 57-61 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Murata, Y., Ohteki, T., Koyasu, S., Hamuro, J.: "IFN-γ and pro-inflammatory cytokine production by antigen presenting cells is dictated by intracellular thiol redox status regulated by oxygen tention."Eur.J.Immunol.. 23. 2866-2873 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Garza, K., McKall-Faienza, K., Ohteki, T., Zakarian, A., Odermatt, B., Ohashi, P.: "Enhanced T cell responses contribute to the genetic predisposition of CD8-mediated spontaneous autoimmunity."Eur.J.Immunol.. 32. 885-894 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Ohteki, T.: "Regulatory mechanism of host defense by interleukin-15. [Article in Japanese]"Tohoku University Dental Journal. 21. 53-60 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Ohteki, T.: "Critical role for IL-15 in innate immuity."Curr.Mol.Med.. 2. 371-380 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Ohteki, T.: "Regulatory mechanism of DC function by IL-15. [Article in Japanese]"Protein, Nucleic Acid and Enzyme. 47. 2139-2144 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Garza, K.M., Sebzda, E., Ohteki, T., Ohashi, P.S.: "Immunotherapies : role of peptides in the generation and regulation of autoimmunity (chapter 10)."Immunologically Mediated Endocrine Diseases(edited by Ronald G.Gill et al.)Lippincott Williams & Wilkins. (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Ohteki, T.: "Importance of IL-15 in functions of antigen-presenting cells. [Article in Japanese]"Annual Review Immunology 2003 (Annual Review Men-eki 2003)(edited by Okumura, K.et al.)Chugai-igaku. 32-39 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より