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2003 年度 実績報告書

神経ペプチドPACAPによる糖尿病の分子病態制御に関するゲノム薬理学的研究

研究課題

研究課題/領域番号 14657025
研究機関大阪大学

研究代表者

馬場 明道  大阪大学, 薬学研究科, 教授 (70107100)

研究分担者 橋本 均  大阪大学, 薬学研究科, 助教授 (30240849)
新谷 紀人  大阪大学, 薬学研究科, 助手 (10335367)
キーワードPACAP / 糖尿病 / トランスジェニックマウス / ランゲルハンス島 / β細胞新生 / 肥満 / インスリン / 膵臓
研究概要

神経ペプチドPACAPは、VIP、グルカゴン、GLP-1等と同族であり、神経伝達物質・調節因子として働いている。最近、超低濃度(10^<-14>M)PACAPが、インスリン分泌をグルコース依存的に促進することが見い出された。また連鎖解析により、PACAP遺伝子の存在する18p11の範囲と糖尿病の連鎖が示された。しかし、PACAPのin vivo作用あるいは糖代謝恒常性における長期作用については、依然十分には研究されていない我々は、PACAPの生理・病態的意義を解明するため、PACAP欠損マウス、膵臓ラ氏島(膵島)特異的PACAP過剰発現トランスジェニック(Tg/+)マウス、他を作製して、in vivo機能を追求してきている。
本研究は、これら変異マウスに対して、遺伝的および非遺伝的に糖尿病態を惹起し、糖代謝恒常性におけるPACAPシグナルの意義を解明することを目的として実施し、以下の成績を得た。
1.PACAP Tgマウスと優性遺伝形式で肥満・糖尿病を発症するKKAyマウス(Ay/+)との交雑第一世代マウスを作製して、それらの表現型について解析を行った。
2.Ay/+およびTg/+:Ay/+マウスは、5〜8週齢頃から肥満になり、インスリン抵抗性が生じた。このときTg/+:Ay/+マウスの平常時血漿インスリン値の上昇は、Ay/+マウスに比べ最大60%程度抑制されていた。
3.Ay/+マウスに顕著に認められる膵島の過形成について詳細に解析したところ、100,000μm^2以上の断面積がある非常に大きな膵島の数が、Tg/+:Ay/+マウスでは有意かつ選択的に減少していた。
4.Laser capture microdissection(LCD)法とジーンチップ解析を組み合わせることにより、膵島の遺伝子発現プロフィール解析を行うことに成功した。
5.その結果、Ay/+あるいはTg/+:Ay/+マウスにおいて選択的に発現変化する既知・未知遺伝子を見い出し、糖尿病の進行、膵島過形成あるいは膵島massの制御への関与について、解析を進めた。

  • 研究成果

    (10件)

すべて 2003

すべて 雑誌論文 (10件)

  • [雑誌論文] Overexpression of PACAP in transgenic mouse pancreatic s cells enhances insulin secretion and ameliorates streptozotocin-induced2003

    • 著者名/発表者名
      Yamamoto K
    • 雑誌名

      Diabetes 52・5

      ページ: 1155-1162

  • [雑誌論文] Changes in light-induced phase shift of circadian rhythm in mice lacking PACAP2003

    • 著者名/発表者名
      Kawaguchi C
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun 310・1

      ページ: 169-175

  • [雑誌論文] 遺伝子改変マウスを用いた神経ペプチドPACAPのin vivo機能解析2003

    • 著者名/発表者名
      橋本 均
    • 雑誌名

      日本薬理学雑誌 122・5

      ページ: 427-435

  • [雑誌論文] Possible involvement of a cyclic AMP-dependent mechanism in PACAP-induced proliferation and ERK activation in astrocytes2003

    • 著者名/発表者名
      Hashimoto H
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun 311・2

      ページ: 337-343

  • [雑誌論文] Impaired long-term potentiation in vivo in the dentate gyrus of pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP)-or PACAP type 1 receptor-mutant mice2003

    • 著者名/発表者名
      Matsuyama S
    • 雑誌名

      Neuroreport 14・16

      ページ: 2095-2098

  • [雑誌論文] Functional roles of the neuropeptide PACAP in brain and pancreas2003

    • 著者名/発表者名
      Shintani N
    • 雑誌名

      Life Sci 74・2-3

      ページ: 337-343

  • [雑誌論文] Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide does not colocalize with vasoactive intestinal polypeptide in the hypothalamic magnocellular nuclei and posterior pituitary of cats and rats2003

    • 著者名/発表者名
      Vereczki V
    • 雑誌名

      Endocrine 22・3

      ページ: 225-237

  • [雑誌論文] PACAP activates Rac1 and synergizes with NGF to activate ERK1/2, thereby inducing neurite outgrowth in PC12 cells2003

    • 著者名/発表者名
      Sakai Y
    • 雑誌名

      Mol Brain Res (印刷中)

  • [雑誌論文] The pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide is a physiological2003

    • 著者名/発表者名
      Freson K
    • 雑誌名

      J Clin Invest (印刷中)

  • [雑誌論文] Overexpression of PACAP in islets inhibits hyperinsulinemia and islet hyperplasia in agouti yellow mice2003

    • 著者名/発表者名
      Tomimoto S
    • 雑誌名

      J Pharmacol Exp Ther (印刷中)

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公開日: 2006-07-12   更新日: 2016-04-21  

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