2003 年度実績報告書

新しいグルタチオン誘導体の発見とそれによる蛋白質機能制御に関する研究

研究課題

研究課題/領域番号	14657041
研究機関	熊本大学
研究代表者	赤池孝章熊本大学, 大学院・医学薬学研究部, 助教授 (20231798)
キーワード	グルタチオン / S-グルタチオレーション / MMP / NO / パーオキシナイトライト / Cysスイッチ / ニトロ化反応 / ジスルフィドSオキシド
研究概要	近年、血管機能が、一酸化窒素(NO)や過酸化水素などの反応性分子種によりレドックス依存的に制御されていることがわかってきた。血管組織のリモデリングは、細胞外マトリックスの分解に関わる蛋白分解酵素であるmatrix metalloproteinase(MMP)によりもたらされる。MMPは、不活性前駆体として産生され、その活性化はプロペプチドドメインに存在するconsensus motif(PRCGVPD)のCys残基の酸化によりもたらされることが知られているが、その生理学的意義は不明であった。今回我々は、NOとスーパーオキシドの反応産物であるパーオキシナイトライト(ONOO^-)による全く新しいMMP活性化機構を見出した。この活性化は、生体内の主要なレドックス制御ペプチドであるグルタチオン(GSH)により巧妙に調節される。すなわち、ONOO^-は、GSHのニトロ化反応を介して、GSHとMMPのPRCGVPDとの付加反応(S-glutathiolation)をもたらし、MMPを強力に活性化することが明らかとなった。尚、この際形成されるジスルフィド結合は、これまで生体内生成が知られていなかったジスルフィドSオキシド結合であり、生理的還元反応では解離しない。さらに、本年度の研究においては、NOによる細胞内ニトロ化反応による全く新規のシグナル伝達機構が存在することがわかってきた。具体的には、NOやONOO^-が、細胞内のヌクレオチドプールのグアニンを効率よくニトロ化して、8-ニトログアノシンを生成すること、この8-ニトログアノシンが、強力なレドックス活性を介して細胞内のレドックスレベルを制御することである。このことは、細胞内ニトロ化反応が、血管機能や血管リモデリングを制御していることを示唆している。

研究成果
(12件)

すべてその他

すべて文献書誌 (12件)

[文献書誌] Akaike, T. et al.: "8-Nitroguanosine formation in viral pneumonia and its implication for pathogenesis."Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.. 100. 685-690 (2003)
[文献書誌] Fang, J. et al.: "In vivo antitumor activity of pegylated zinc protoporphyrin : targeted inhibition of heme oxygenase in solid tumor."Cancer Res.. 63. 3567-3574 (2003)
[文献書誌] Matoba, T. et al.: "Hydrogen peroxide is an endothelium-derived hyperpolarizing factor in porcine coronary microvessels."Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.. 23. 1224-1230 (2003)
[文献書誌] Sawa, T. et al.: "Superoxide generation mediated by 8-nitroguanosine, a highly redox-active nucleic acid derivative."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 311. 300-306 (2003)
[文献書誌] Morikawa, K. et al.: "Pivotal role of Cu,Zn-SOD in endethelium-dependent hyperpolarization."J.Clin.Invest.. 112. 1871-1879 (2003)
[文献書誌] Tanaka, S. et al.: "Modulation of tumor-selective vascular blood flow and extravasation by stable prostaglandin I_2 analogue, beraprost sodium."J.Drug Target.. 11. 45-51 (2003)
[文献書誌] Fang, J. et al.: "Enhanced chemotherapeutic effect against tumor cells by heme oxygenase inhibitor combined with anticancer agents."Int.J.Cancer. 109. 1-8 (2004)
[文献書誌] Sugiura, H. et al.: "Quantitative assessment of protein-bound tyrosine nitration in airway secretions from patients with inflammatory airway diseases."Free Rad.Res.. 38. 49-57 (2004)
[文献書誌] Okamoto, T. et al.: "Multiple contributing roles for NOS2 in LPS-induced acute airway inflammation in mice."Am.J.Physiol.Lung Cell.Mol.Physiol.. 286. L198-L209 (2004)
[文献書誌] Fang, J. et al.: "Antiapoptotic role of heme oxygenase (HO) and the potential of HO as a target in anticancer treatment."Apoptosis. 9. 27-35 (2004)
[文献書誌] Yoshitake, J. et al.: "Nitric oxide as an endogenous mutagen for Sendai virus without antiviral activity."J.Virol.. (in press). (2004)
[文献書誌] Tamura, F. et al.: "Proapoptotic effect of proteolytic activation of matrix metalloproteinases by Streptococcus pyogenes thiol proteinase/Streptococcus pyrogenic exotoxin B."Infect.Immun.. (in press). (2004)

2003 年度 実績報告書

新しいグルタチオン誘導体の発見とそれによる蛋白質機能制御に関する研究

研究代表者

赤池 孝章 熊本大学, 大学院・医学薬学研究部, 助教授 (20231798)

研究成果

[文献書誌] Akaike, T. et al.: "8-Nitroguanosine formation in viral pneumonia and its implication for pathogenesis."Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.. 100. 685-690 (2003)

[文献書誌] Fang, J. et al.: "In vivo antitumor activity of pegylated zinc protoporphyrin : targeted inhibition of heme oxygenase in solid tumor."Cancer Res.. 63. 3567-3574 (2003)

[文献書誌] Matoba, T. et al.: "Hydrogen peroxide is an endothelium-derived hyperpolarizing factor in porcine coronary microvessels."Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.. 23. 1224-1230 (2003)

[文献書誌] Sawa, T. et al.: "Superoxide generation mediated by 8-nitroguanosine, a highly redox-active nucleic acid derivative."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 311. 300-306 (2003)

[文献書誌] Morikawa, K. et al.: "Pivotal role of Cu,Zn-SOD in endethelium-dependent hyperpolarization."J.Clin.Invest.. 112. 1871-1879 (2003)

[文献書誌] Tanaka, S. et al.: "Modulation of tumor-selective vascular blood flow and extravasation by stable prostaglandin I_2 analogue, beraprost sodium."J.Drug Target.. 11. 45-51 (2003)

[文献書誌] Fang, J. et al.: "Enhanced chemotherapeutic effect against tumor cells by heme oxygenase inhibitor combined with anticancer agents."Int.J.Cancer. 109. 1-8 (2004)

[文献書誌] Sugiura, H. et al.: "Quantitative assessment of protein-bound tyrosine nitration in airway secretions from patients with inflammatory airway diseases."Free Rad.Res.. 38. 49-57 (2004)

[文献書誌] Okamoto, T. et al.: "Multiple contributing roles for NOS2 in LPS-induced acute airway inflammation in mice."Am.J.Physiol.Lung Cell.Mol.Physiol.. 286. L198-L209 (2004)

[文献書誌] Fang, J. et al.: "Antiapoptotic role of heme oxygenase (HO) and the potential of HO as a target in anticancer treatment."Apoptosis. 9. 27-35 (2004)

[文献書誌] Yoshitake, J. et al.: "Nitric oxide as an endogenous mutagen for Sendai virus without antiviral activity."J.Virol.. (in press). (2004)

[文献書誌] Tamura, F. et al.: "Proapoptotic effect of proteolytic activation of matrix metalloproteinases by Streptococcus pyogenes thiol proteinase/Streptococcus pyrogenic exotoxin B."Infect.Immun.. (in press). (2004)

2003 年度実績報告書

赤池孝章熊本大学, 大学院・医学薬学研究部, 助教授 (20231798)