動脈硬化における増殖内膜を構成する血管平滑筋細胞の起源およびその除去に関する研究

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14657162
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 平田 恭信 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (70167609)
• 研究分担者: 佐田 政隆 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (80345214) ; 鈴木 越 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (40313134)
• キーワード: 動脈硬化 / 骨髄細胞 / 前駆細胞 / 血管形成術 / 移植 / 平滑筋細胞 / 新生内膜 / 中膜

研究概要

血管病病変を構成する細胞の起源について検討した。移植後動脈硬化モデルでは野生型のマウスの心臓をLacZマウスに移植した。野生型のグラフト冠動脈にヒトと同様の求心性の動脈硬化が生じた。この新生内膜の9割以上はLacZ陽性であった。つまりグラフト上の冠動脈の中膜を起源としたものでなく、レシピエントの血流中の細胞を起源としていることが明らかとなった。この逆に、LacZマウスの心臓を野生型マウスに移植した場合は、LacZ陽性の中膜平滑筋細胞は中膜に留まり、新生内膜はレシピエント由来の細胞で構成されていた。同様の現象は、性不一致個体間心臓移植後の動脈硬化病変においても、Y染色体をマーカーとしたin situ hybridizationによって確認された。さらに、レシピエント中の平滑筋前駆細胞の起源を同定するために、野生型マウスの骨髄を致死量X線で照射しLacZマウスもしくはGFPマウス(全身に蛍光物質GFPを発現するトランスジェニックマウス)の骨髄を移植した。骨髄、脾臓、胸腺などでは移植骨髄細胞が同定されたが、無処置の血管には骨髄細胞は定着していなかった。この骨髄移植マウスに野生型マウスの心臓を移植したところ、グラフト動脈硬化病変の8割以上の細胞は骨髄由来であった。血管形成術モデルでは野生型マウスの骨髄をLacZマウスの骨髄で置換したのち、大腿動脈にワイヤーを挿入し、内皮の剥離と血管の拡張を行った。傷害4週後に形成された新生内膜の大部分と中膜の一部は骨髄由来のLacZ陽性細胞で構成されていた。注目すべきことには再内皮化された内皮細胞も骨髄由来のものが大部分をしめていた。以上より、流血中に骨髄由来「血管前駆細胞」が存在し、血管形成術後の再狭窄部の平滑筋細胞や再内皮化内皮細胞へも分化していることが明らかになった。今後、血管前駆細胞の性状、動員や分化の機序を解明し、その機能制御による血管病の新しい治療法の開発を希望している。

研究成果

• [文献書誌] Sata M, Hirata Y et al.: "Hematopoietic stem cells differentiate into vascular cells that participate in the pathogenesis of atherosclerosis"Nature Med. 8. 403-409 (2002)
• [文献書誌] Suzuki E, Hirata Y et al.: "Angiotensin II induces myocyte enhancer factor 2-and calcineurin/nuclear factor of activated T cell-dependent transcriptional activation in vascular myocytes"Circ Res. 90. 1004-1011 (2002)
• [文献書誌] Nishimatsu H, Hirata Y et al.: "Role of endogenous adrenomedullin in the regulation of vascular tone and ischemic renal injury : studies on transgenic/knockout mice of adrenomedullin gene"Circ Res. 90. 657-663 (2002)
• [文献書誌] Shindo T, Hirata Y et al.: "Kruppel-like zinc-finger transcription factor KLF5/BTEB2 is a target for angiotensin II signaling and an essential regulator of cardiovascular remodeling"Nature Med. 8. 856-863 (2002)
• [文献書誌] Sata M, Hirata Y et al.: "Mouse genetic evidence that tranilast reduces smooth muscle cell hyperplasia via a p21(WAF1)-dependent pathway"Arterioscler Thromb Vasc Biol. 22. 1305-1309 (2002)
• [文献書誌] Suzuki N, Hirata Y et al.: "Orthogonality of calcium concentration and ability of 4,5-diaminofluorescein (DAF-2) to detect NO"J Biol Chem. 277. 47-49 (2002)