遺伝子工学を用いた動脈硬化形成とその防御機構の解析―LOX-1とPPARγの役割

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14657164
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 藤田 敏郎 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (10114125)
• 研究分担者: 高橋 克敏 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (00292863) ; 下沢 達雄 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (90231365) ; 安東 克之 東京大学, 保健管理センター, 講師 (60184313) ; 一色 政志 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (70302734)
• キーワード: LOX-1 / PPARγ / TNFα / 動脈硬化 / 腎障害 / 酸化ストレス / タウリン / サイトカイン

研究概要

レクチン様酸化LDL受容体(LOX-1)は内皮細胞に存在する酸化LDL受容体としてはじめて同定されたものである。LOX-1は動脈硬化の原因となる高血圧をはじめとする生活習慣病モデルラットで臓器障害に伴う発現亢進が認められる。また、ヒトの動脈硬化巣においてもLOX-1の発現亢進を指摘する成績も示され、動脈硬化発症に関与していることが推測されている。一方、peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs)は動脈硬化の形成や維持に重要な役割を果たしている可能性が示唆されている。PPARsのなかでもPPARγは臨床的にも動脈硬化との関連を示唆するような事実が知られており、動脈硬化形成における血管内皮細胞の役割に多大の影響を与えている可能性がある。われわれはLOX-1の発現に対するPPARγの影響に着目し、サイトカイン(TNFα)刺激時のLOX-1発現亢進に対してPPARγが抑制することをin vitro見出した。さらに、われわれはin vivoにおいてもマウスに対するTNFα投与による腎LOX-1発現亢進モデル系を確立し、このマウスを用いてin vivoにおいてPPARγのLOX-1発現抑制作用を証明した。さらに、このTNFα投与マウスの腎におけるLOX-1発現の局在を見ると腎間質に多く認められた。さらに、腎障害モデルの偏側尿細管結さつマウスにおけるLOX-1発現も検討したが、同様に腎間質でのLOX-1発現の亢進が間質線維化に伴い認められ、臓器障害因子としてのLOX-1の広範な役割が示された。さらに、われわれは高血圧性腎障害モデルの食塩負荷Dahl食塩感受性ラットにおいて、抗酸化物質のタウリンが、酸化ストレス抑制に伴いLOX-1発現亢進を抑制することを見出した。来年度はTNFα発現亢進マウスやLOX-1遺伝子改変マウス、PPARγ欠損マウスなどを用いてさらに研究を発展させる予定である。

研究成果

• [文献書誌] Chiba Y, Ando K, Fujita T: "The protective effects of taurine against renal damage by salt loading in Dahl salt-sensitive rats"Journal of Hypertension. 20. 2269-2274 (2002)
• [文献書誌] Shimosawa T, Sibagki Y, Ishibashi K, Kitamura K, Kangawa K, Kato S, Ando K, Fujita T: "Adrenomedullin, an endogenous peptide, counteracts cardiovascular damage"Circulation. 106. 106-111 (2002)
• [文献書誌] Ogihara T, Asano T, Ando K, Sakoda H, Anai M, Shojima N, Ono H, Onishi Y, Fujishiro M, Abe M, Fukushima Y, Kikuchi M, Fujita T: "High-salt diet enhances insulin signaling and induces insulin resiatnce in Dahl salt-sensitive rats"Hypertension. 40. 83-89 (2002)
• [文献書誌] Ogihara T, Asano T, Ando K, Chiba Y, Sakoda H, Anai M, Shojima N, Ono H, Onishi Y, Fujishiro M, Katagiri H, Fukushima Y, Kikuchi M, Noguchi N, Aburatani H, Komuro I, Fujita T: "Angiotensin II-induced insulin resistance is associated with increased oxidative stress and enhanced insulin-signaling"Hypertension. 40. 872-879 (2002)
• [文献書誌] Kawai J, Ando K, Shimosawa T, Harii K, Fujita T: "Regional hemodynamic effects of adrenomedullin in Wistar rats : a comparison with calcitonin gene-related peptide"Hypertension Research. 25. 441-446 (2002)
• [文献書誌] Ueno T, Kaname S, Takaichi K, Nagase M, Tojo A, Onozato ML, Fujita T: "LOX-1, an oxidized low-density lipoprotein receptor, was upregulated in the kidney of chronic renal failure rats"Hypertension Research. 26. 117-122 (2003)