p300発現ES細胞株の樹立とそれを用いた不全心への心筋細胞入植

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14657167
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 長谷川 浩二 京都大学, 医学研究科, 助手 (50283594)
• 研究分担者: 平家 俊男 京都大学, 医学研究科, 助教授 (90190173)
• キーワード: p300 / GATA-4 / transcription / acetylation / cardiac myocyte / regeneration / differentiation / ES cells

研究概要

我々は心筋再生による心不全治療において、細胞ソースとして胚性幹(ES)細胞に注目している。ES細胞は無限の増殖能を有し、組織適合抗原の発現も非常に低い。また細胞融合などの技術によって免疫拒絶の克服も可能である。p300蛋白は転写因子GATA-4のコアクチベーターとして成熟した心筋細胞の分化フェノタイプ維持に重要な役割を果たしている。p300蛋白はそのヒストンアセチル化活性によりヒヌトンのみならず転写因子GATA-4もアセチル化しそのDNA結合能に影響を与える。ES細胞由来のembryoid body(EB)形成、心筋細胞分化過程において、第3日目から第5日目にGATA-4のアセチル化及びDNA結合能は亢進すること、p300の機能を破綻させるE1AはEBにおける筋特異的β-ミオシン重鎖転写活性を低下させること、アセチル化を促進するTricostatin Aが心筋分化効率を上げることを見出した。以上から、p300によるGATA-4のアセチル化が早期心筋分化において重要である可能性が示唆された。今後、霊長類ES細胞を用いた大型動物における心筋再生、心不全治療法の確立を目指したいと考えている。

研究成果

• [文献書誌] Iwai-Kanai E. et al.: "Basic fibroblast growth factor protects cardiac myocytes from iNOS-mediated apoptosis"J Cell Physiol. 190. 54-62 (2002)
• [文献書誌] Yanazume T. et al.: "Pho/ROCK pathway is required for the activation of extracellular signal-regulated kinase/GATA-4 during myocardial cell hypertrophy"J Biol Chem. 277. 8618-8625 (2002)
• [文献書誌] Wada H.et al.: "Calcineurin-GATA-6 pathway is involved in smooth muscle-specific transcription"J Cell Biol. 156. 983-991 (2002)
• [文献書誌] Kataoka K. et al.: "LOX-1 pathway affects the extent of myocardial ischemia-reperfusion injury"Biochem Biophys Res Commun. 300. 656-660 (2003)
• [文献書誌] Abe M.et al.: "GATA-6 Is Involved in PPARg-mediated Activation of Differentiated Phenotyoe in Human Vascular Smooth Muscle Cells"Arterioscl Throm Vas. (in press).
• [文献書誌] Yanazume T. et al.: "Cardiac p300 Is Involved in Myocyte Growth with Decompensated Heart Failure"Mol Cell Biol. (in press).