血管のリゾリン脂質受容体の同定とその機能的役割の解明

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14657170
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 横山 光宏 神戸大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (40135794)
• キーワード: 酸化LDL / リゾホスファチジルコリン / 受容体

研究概要

動脈硬化の発症、進展において酸化LDL中に増加するLPCは血管内皮細胞に対し、NOの産生や増殖・遊走を抑制するのに加え、接着分子などの遺伝子発現を誘導するなど、動脈硬化をはじめとする血管病の病態に重要な役割をはたしていることが知られている。本研究では、血管内皮細胞に存在するLPC受容体を同定し、動脈硬化の発症、進展にはたす役割について検討した。また、動脈硬化などの血管病変でのLPG受容体の発現様式について検討を行い、病態形成に果たす役割について調べた。培養血管内皮細胞、単球/マクロファージなどを用いて、LPC受容体の遺伝子発現をRT-PCR法およびウエスタンブロット法にて検討したところ、血管内皮細胞にはG2Aに比べて、主としてGPR4が強く発現していた。一方、単球/マクロファージではG2Aが強く発現していた。次に、実際の血管におけるG2Aの発現を検討した。剖検例より得られた虚血性心疾患患者の冠動脈におけるLPC受容体の発現を特異的抗体による免疫染色法にて検討したところ、動脈硬化のプラーク内のマクロファージにG2Aが強く発現していた。さらに、動脈硬化のモデル動物であるアポE欠損マウスやWHHLウサギなどの動脈硬化病変部では、動脈硬化病巣の泡沫化したマクロファージにG2Aが強く発現していた。しかし、血管平滑筋細胞での発現は、マクロファージに比べ弱かった。これらの結果から、G2Aはマクロファージなどの血管細胞においてLPCの受容体として機能し、その生理活性を発揮し、動脈硬化の発症、進展に重要な役割を果たす可能性が考えられた。

研究成果

• [文献書誌] Rikitake Y: "Expression of G2A, a receptor for lysophosphatidylcholine, by macrophages in murine, rabbit, and human atherosclerotic plaques"Arterioscler Thromb Vasc Biol. 22・12. 2049-2053 (2003)
• [文献書誌] Ozaki M: "Overexpression of endothelial nitric oxide synthase accelerates atherosclerotic lesion formation in apoE-deficient mice"J Clin Invest. 110・3. 331-340 (2002)
• [文献書誌] Ozaki M: "Overexpression of endothelial nitric oxide synthase in endothelial cells is protective against ischemia-reperfusion injury in mouse skeletal muscle"Am J Pathol. 160・4. 1335-1344 (2002)
• [文献書誌] Rikitake Y: "Involvement of endothelial nitric oxide in sphingosine-1-phosphate-induced angiogenesis"Arterioscler Thromb Vasc Biol. 22・1. 108-114 (2002)
• [文献書誌] Yamashita T: "Propagermanium reduces atherosclerosis in apolipoprotein E knockout mice via inhibition of macrophage infiltration"Arterioscler Thromb Vasc Biol. 22・6. 969-974 (2002)
• [文献書誌] Namiki M: "Local overexpression of monocyte chemoattractant protein-1 at vessel wall induces infiltration of macrophages and formation of atherosclerotic lesion : synergism with hypercholesterolemia"Arterioscler Thromb Vasc Biol. 22・1. 115-120 (2002)