2003 年度実績報告書

腫瘍内アミノ酸・アミン代謝を利用した癌の内部照射治療薬剤の検索

研究課題

研究課題/領域番号	14657212
研究機関	金沢大学
研究代表者	川井恵一金沢大学, 医学部, 教授 (30204663)
研究分担者	吉本光喜金沢大学, 医学部, 助手 (00345638) 絹谷清剛金沢大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (20281024) 横山邦彦金沢大学, 医学部附属病院, 講師 (60230661)
キーワード	腫瘍内アミン代謝 / 放射性ヨウ素標識薬剤 / 悪性黒色腫 / メラニン生合成 / チロシナーゼ基質類似体 / 含硫アミン誘導体 / 神経芽細胞質 / カテコールアミン産生
研究概要	本課題研究では、特に腫瘍細胞で特異的に亢進している代謝機能に親和性を保持し、腫瘍組織への高い集積・滞留性と正常組織からの速やかな排泄性を示すとともに尿排泄性、代謝安定性を具備する放射性ヨウ素標識化合物を開発する。その一端として、ヨウ素標識に適した芳香族アミノ酸、アミン類を選択し、各腫瘍系で特異的に亢進している代謝酵素などに親和性を示す放射性医薬品を分子設計し、本医薬品の設計戦略の有用性を評価した。悪性黒色腫細胞ではメラニン形成が異常に亢進しており、フェノール環を有する含硫アミン誘導体は、メラニン生合成に必須のチロシナーゼとの基質親和性が高いことが報告されている。そこで、このメラニン形成に着目し、標識反応性、代謝安定性などの観点からチロシナーゼ基質類似体であるヨウ素標識人工アミノ酸を合成し、評価した。その結果、黒色腫組織への高い集積及び滞留性が確認され、投与後早期より画像化に必要な対周辺組織比が得られた。さらに、チロシナーゼとの相互作用が示唆された。そこで、メラニン生合成経路への親和性の向上を期待し、新たに含硫アミン誘導体を合成により得た。その放射性ヨウ素標識体(I-PCA)は、高い標識率及び放射化学的純度で得られた。B16黒色腫担癌マウス体内分布において、I-PCAはいずれの正常組織への集積も低く、血中からの消失は非常に早く、早期に体外排泄された。一方、黒色腫組織への集積は軟部組織と比較して高く、滞留性も認められた。その結果、画像化に必要な対周辺組織比は既に臨床使用されている腫瘍診断薬を上回っていた。同様に、同様にカテコールアミン産生が異常に亢進している神経芽細胞腫に対し、神経伝達物質に構造の類似した数種の偽伝達物質誘導体を選択して、その放射性ヨウ素標識に対して培養細胞を用いたスクリーニングを行った。その結果、ノルアドレナリンと同じ1級アミンであり、芳香性水酸基を3位に有する誘導体が特に高い集積性を示したことから、腫瘍診断薬となる可能性が示唆された。

研究成果
(18件)

すべてその他

すべて文献書誌 (18件)

[文献書誌] Shikano N., Kawai K., et al.: "Characterization of 3-[^<125>I]iodo-α-methyl-L-tyrosine transport via human L-type amino acid transporter 1."Nucl.Med.Biol.. 30. 31-37 (2003)
[文献書誌] Shikano N., Kawai K., et al.: "Isoform selectivity of 3-^<125>I-iodo-α-methyl-L-tyrosine membrane transport in human L-type amino acid transporters."J.Nucl.Med.. 44. 244-246 (2003)
[文献書誌] Kinuya S., Yokoyama K., et al.: "Feasibility of ^<186>Re-radioimmunotherapy for treatment in an adjuvant setting of colon cancer."J. Cancer Res.Clin.Oncol.. 129. 392-396 (2003)
[文献書誌] Nishii R., Kawai K., et al.: "A novel radiopharmaceutical for detection of malignant melanoma based on melanin formation : 3-iodo-4-hydroxyphenyl-L-cystein."Nucl.Med.Commun.. 24. 575-582 (2003)
[文献書誌] Anraku M., Kawai K., et al.: "Varidation of the chloramine-T induced oxidation of human serum albumin as a model for oxidative damage in vivo."Pharm.Res.. 20. 684-692 (2003)
[文献書誌] Kinuya S., Yokoyama K., et al.: "Local delivery of ^<131>I-MIBG to treat peritoneal neuroblastoma."Eur.J.Nucl.Med.. 30. 1246-1250 (2003)
[文献書誌] Shikano N., Kawai K., et al.: "An artificial amino acid 4-iodo-L-meta-tyrosine : Biodistribution and excretion via kidney."J.Nucl.Med.. 44. 625-631 (2003)
[文献書誌] Kinuya S., Yokoyama K., et al.: "Intraperitoneal radioimmunotherapy in treating peritoneal carcinomatosis of colon cancer in mice compared with systemic radioimmunotherapy."Cancer Sci. 94. 650-654 (2003)
[文献書誌] Obata A., Yoshimoto M., et al.: "Intra-tumoral distribution of ^<64>Cu-ATSM : A comparison study with FDG."Nucl.Med.Biol.. 30. 529-534 (2003)
[文献書誌] Kinuya S., Yokoyama K., et al.: "Reduction of ^<99m>Tc-sestamibi and ^<99m>Tc-tetrofosmin uptake in MRP-expressing breast cancer cells under hypoxic conditions is independent of MRP function."Eur.J.Nucl.Med.. 30. 1529-1531 (2003)
[文献書誌] Shikano N., Kawai K., et al.: "Transport of ^<99m>Tc-MAG3 via rat renal organic anion transporter 1."J.Nucl.Med.. 45. 80-85 (2004)
[文献書誌] Kinuya S., Yokoyama K., et al.: "Hypoxia as a factor for Ga-67 accumulation in tumor cells."Nucl.Med.Commun.. 25. 49-54 (2004)
[文献書誌] Kinuya S., Yokoyama K., et al.: "Improved survival of mice bearing liver metastases of colon cancer cells treated with combination of radioimmunotherapy and antiangiogenic therapy."Eur.J.Nucl.Med.Mol. Imaging. Feb.28(published on line). (2004)
[文献書誌] Shikano N., Kawai K., et al.: "Transcellular transport of 4-iodo-L-meta-tyrosine via system L across monolayers of kidney epithelial cell line LLC-PK1."Nucl.Med.Biol.. (in press). (2004)
[文献書誌] Kinuya S., Yokoyama K., et al.: "Limitations of ^<99m>Tc-tetrofosmin in assessing reversal effects of verapamil on MRP1 function."Nucl.Med.Commun.. (in press). (2004)
[文献書誌] Shikano N., Kawai K., et al.: "Renal accumulation and excretion of radioiodinated 3-iodo-α-methyl-L-tyrosine."Ann.Nucl.Med.. (accepted). (2004)
[文献書誌] 川井恵一, 間賀田泰寛, 他: "新放射化学・放射性医薬品学(佐治英郎, 前田稔, 小島周二編集)"南江堂. 307 (2003)
[文献書誌] 飯田博美, 安東醇, 川井恵一: "放射線管理学改題第3版"通商産業研究社. 182 (2003)

2003 年度 実績報告書

腫瘍内アミノ酸・アミン代謝を利用した癌の内部照射治療薬剤の検索

研究代表者

川井 恵一 金沢大学, 医学部, 教授 (30204663)

研究成果

[文献書誌] Shikano N., Kawai K., et al.: "Characterization of 3-[^<125>I]iodo-α-methyl-L-tyrosine transport via human L-type amino acid transporter 1."Nucl.Med.Biol.. 30. 31-37 (2003)

[文献書誌] Shikano N., Kawai K., et al.: "Isoform selectivity of 3-^<125>I-iodo-α-methyl-L-tyrosine membrane transport in human L-type amino acid transporters."J.Nucl.Med.. 44. 244-246 (2003)

[文献書誌] Kinuya S., Yokoyama K., et al.: "Feasibility of ^<186>Re-radioimmunotherapy for treatment in an adjuvant setting of colon cancer."J. Cancer Res.Clin.Oncol.. 129. 392-396 (2003)

[文献書誌] Nishii R., Kawai K., et al.: "A novel radiopharmaceutical for detection of malignant melanoma based on melanin formation : 3-iodo-4-hydroxyphenyl-L-cystein."Nucl.Med.Commun.. 24. 575-582 (2003)

[文献書誌] Anraku M., Kawai K., et al.: "Varidation of the chloramine-T induced oxidation of human serum albumin as a model for oxidative damage in vivo."Pharm.Res.. 20. 684-692 (2003)

[文献書誌] Kinuya S., Yokoyama K., et al.: "Local delivery of ^<131>I-MIBG to treat peritoneal neuroblastoma."Eur.J.Nucl.Med.. 30. 1246-1250 (2003)

[文献書誌] Shikano N., Kawai K., et al.: "An artificial amino acid 4-iodo-L-meta-tyrosine : Biodistribution and excretion via kidney."J.Nucl.Med.. 44. 625-631 (2003)

[文献書誌] Kinuya S., Yokoyama K., et al.: "Intraperitoneal radioimmunotherapy in treating peritoneal carcinomatosis of colon cancer in mice compared with systemic radioimmunotherapy."Cancer Sci. 94. 650-654 (2003)

[文献書誌] Obata A., Yoshimoto M., et al.: "Intra-tumoral distribution of ^<64>Cu-ATSM : A comparison study with FDG."Nucl.Med.Biol.. 30. 529-534 (2003)

[文献書誌] Kinuya S., Yokoyama K., et al.: "Reduction of ^<99m>Tc-sestamibi and ^<99m>Tc-tetrofosmin uptake in MRP-expressing breast cancer cells under hypoxic conditions is independent of MRP function."Eur.J.Nucl.Med.. 30. 1529-1531 (2003)

[文献書誌] Shikano N., Kawai K., et al.: "Transport of ^<99m>Tc-MAG3 via rat renal organic anion transporter 1."J.Nucl.Med.. 45. 80-85 (2004)

[文献書誌] Kinuya S., Yokoyama K., et al.: "Hypoxia as a factor for Ga-67 accumulation in tumor cells."Nucl.Med.Commun.. 25. 49-54 (2004)

[文献書誌] Kinuya S., Yokoyama K., et al.: "Improved survival of mice bearing liver metastases of colon cancer cells treated with combination of radioimmunotherapy and antiangiogenic therapy."Eur.J.Nucl.Med.Mol. Imaging. Feb.28(published on line). (2004)

[文献書誌] Shikano N., Kawai K., et al.: "Transcellular transport of 4-iodo-L-meta-tyrosine via system L across monolayers of kidney epithelial cell line LLC-PK1."Nucl.Med.Biol.. (in press). (2004)

[文献書誌] Kinuya S., Yokoyama K., et al.: "Limitations of ^<99m>Tc-tetrofosmin in assessing reversal effects of verapamil on MRP1 function."Nucl.Med.Commun.. (in press). (2004)

[文献書誌] Shikano N., Kawai K., et al.: "Renal accumulation and excretion of radioiodinated 3-iodo-α-methyl-L-tyrosine."Ann.Nucl.Med.. (accepted). (2004)

[文献書誌] 川井恵一, 間賀田泰寛, 他: "新放射化学・放射性医薬品学(佐治英郎, 前田 稔, 小島周二編集)"南江堂. 307 (2003)

[文献書誌] 飯田博美, 安東 醇, 川井恵一: "放射線管理学 改題第3版"通商産業研究社. 182 (2003)

2003 年度実績報告書

川井恵一金沢大学, 医学部, 教授 (30204663)

[文献書誌] 川井恵一, 間賀田泰寛, 他: "新放射化学・放射性医薬品学(佐治英郎, 前田稔, 小島周二編集)"南江堂. 307 (2003)

[文献書誌] 飯田博美, 安東醇, 川井恵一: "放射線管理学改題第3版"通商産業研究社. 182 (2003)