血管新生阻害物質の作用メカニズムの検討

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14657308
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 松浦 成昭 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (70190402)
• 研究分担者: 東山 繁樹 愛媛大学, 医学部, 教授 (60202272) ; 河口 直正 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (70224748)
• キーワード: 血管新生 / セリン・プロテアーゼ / ウリナスタチン / 癌の転移

研究概要

昨年度aaAT(antiangiogenic antithrombin)が強力な血管新生の阻害作用を示すことが明らかとなったので、今年度はaaATの属するセリンプロテアーゼ・インヒビターを検討した。セリンプロテアーゼ・インヒビターとして強力な作用をもち、臨床的に急性膵炎やショックの治療に用いられているUlinastatinの血管新生に及ぼす作用を検討した。Ulinastatinをin vivoのDAS(dorsal air sac)法で肺癌細胞株を材料にその血管新生に与える影響を検討した。その結果、Ulinastatinは肺癌細胞株の引き起こす血管新生を抑制することが明らかにされた。DAS法のみならずaorta ring assayでも同様の結果を得た。ついで、Ulinastatinの血管新生阻害作用のメカニズムをin vitroで検討した。その結果、Ulinastatinは血管内皮紬胞の増殖には影響を及ぼさないが、内皮細胞の遊走、マトリックス中の浸潤および管腔形成に対して阻害作用を示した。そこでUlinastatinのプロテアーゼ産生能に対する効果を調べた。VEGF(vascular endothelial growth factor)やbFGF(basic fibroblast growth factor)を血管内皮細胞に添加するとuPA(urokinase type plasminogen activator),MMP(matrix metaloptrotease)2、9産生が亢進するが、Ulinastatinはそれらの産生を抑制した。Ulinastatinの血管新生阻害作用が腫瘍の転移に効果を示すかどうかを検討した。Scid mouseに肺癌細胞株を静脈投与して、Ulinastatinを連日投与すると肺転移の有意な減少と血管新生抑制を示した。Ulinastatinの血管新生阻害効果を確認し、腫瘍の転移抑制への応用が期待される。

研究成果

• [文献書誌] Takahashi Y, et al.: "Heavy ion irradiation inhibits in vitro angiogenesis even at suble-thal dose."Cancer Res. 63・14. 4253-4257 (2003)
• [文献書誌] Yamamoto H, et al.: "JTE-522, a cyclooxygenase-2 inhibitor, is an effective chemopreventive agent against rat experimental liver fibrosis."Gastroenterology. 125・2. 556-571 (2003)
• [文献書誌] Hamada Y, et al.: "Angiogenic activity of osteopontin-deriverd peptide SVVYGLR."Biochem Biophys Res Commun. 310・1. 153-157 (2003)
• [文献書誌] Mori S, et al.: "ADAM12/meltrin alpha and upregulat es ectodomain shedding of heparin-binding EGF-like growth factor."J Biol Chem. 278・46. 46029-46034 (2003)
• [文献書誌] Nakatsuji Y, et al.: "Epidermal growth factor enhances invasive activity of BeWo choriocarcinoma cells by inducing a2 integrin expression."Endocrine J. 50・6. 703-714 (2003)
• [文献書誌] Ogawa M, et al.: "Expression of Ang2 RNA in metastatic colorectal cancer in the liver."Hepatology. 39・2. 528-539 (2004)