部位特異的MT1-MMP阻害剤の探索

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14703037
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 中尾 洋一 東京大学, 大学院・農学生命科学研究科, 助手 (60282696)
• キーワード: MMP / 海洋無脊椎動物 / 阻害剤 / がん / 転移 / 血管新生

研究概要

平成14年度の本研究では、2種の海洋無脊椎動物サンプルから、新規MMP2およびMT1-MMP阻害剤をそれぞれ得た。このうち新規MMP2阻害剤であるageladine Aについてキネティクスを調べたところ、非競合的な阻害であることが明らかとなった。また、MMPの活性中心には亜鉛イオンが存在し酵素活性を司っていることが知られている。既存の阻害剤はほぼすべてがこの亜鉛イオンにキレートすることで酵素阻害活性を発現していることが知られているが、ageladine Aは非常に興味深いことに、亜鉛イオンに対するキレート能がないことが明らかになった。以上のことからageladine Aは既存のMMP阻害剤とは全く異なる新しいタイプの阻害剤であることが期待されている。今後MMPとの複合体を作成して、X線結晶解析により酵素のどの部位に特異的に結合しているかを明らかにする予定である。
また、Alphascreen(TM)を用いた、タンパク質-タンパク質相互作用阻害アッセイ法の構築を引き続き行った。これまでの所、組み換えタンパク質を用いた系ではうまく相互作用を再現できていないため、今後は細胞表面上で実際に形成されている複合体を標的にしたアッセイ系の開発も試みる。

研究成果

• [文献書誌] Takada, K., et al.: "Schulzeines A-C, New a-Glucosidase Inhibitors from the Marine Sponge Penares schulzei"J.Am.Chem.Soc.. 126. 187-193 (2004)
• [文献書誌] Fujita, M., et al.: "Ageladine A : an anti-angiogenic matrixmetalloproteinase inhibitor from the marine sponge Agelas nakamurai"J.Am.Chem.Soc.. 125. 15700-15701 (2003)
• [文献書誌] Nakao, Y., et al.: "More Kapakahines from the Marine Sponge Cribrochalina olemda"Org.Lett.. 5. 1387-1390 (2003)
• [文献書誌] Fujita, M., et al.: "Callysponginol sulfate A ; an MT1-MMP inhibitor isolated from the marine sponge Callyspongia truncata"J.Nat.Prod.. 66. 569-571 (2003)
• [文献書誌] Nakao, Y., et al.: "(Z)-Sarcodictyin A, a new highly cytotoxic diterpenoid from the soft coral Bellonella albifolora"J.Nat.Prod. 66. 524-527 (2003)