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ストレス応答p38MAPK情報伝達系は免疫応答の制御に不可欠なシグナル伝達システムであるが、その制御機構の詳細には不明な点が多い。我々はこれまでに、ヒトp38経路の主要なMAPKKKであるMTK1を単離し、さらにMTK1の制御領域に結合し、活性化因子として機能するGADD45関連分子を同定してきた。
本研究において我々は、GADD45分子全体に渡る系統的な欠失変異体を作製し、ストレス応答シグナル伝達におけるGADD45の機能ドメインの解明を試みた。その結果、GADD45分子内でMTK1活性化に必須のアミノ酸モチーフを同定した。また、このアミノ酸モチーフに変異を持つGADD45分子を細胞内に強制発現させると、ドミナントネガティブに機能し、正常のGADD45によるp38経路の活性化が強く抑制されることを見出した。以上の結果から、変異型GADD45分子を利用することで、Th1免疫応答を制御することが可能であると考えられた。
また、MTK1ノックアウトマウスを作製し、GADD45-MTK1経路がTh1細胞からのIFN-γ産生に必須であることを明らかにした。
さらに、MTK1の酵母ホモログであるSSK2とMAPKK(PBS2)、の特異的な分子間結合を規定するドッキングドメインを同定した。
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