インスリン様増殖因子系を標的とする消化器癌の発癌進展機構の解明と遺伝子治療

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14704030
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 山本 博幸 札幌医科大学, 医学部, 助手 (40332910)
• キーワード: IGF / IGI-Iレセプター / 消化器癌 / protein array / 浸潤先進部 / Akt / マトリライシン / アデノウイルス

研究概要

cDNAアレイ解析において、insulin-like growth factor (IGF)及びそのレセプターであるIGF-Iレセプター(IGF-IR)の発現の亢進が、検討した食道癌、胃癌、大腸癌、膵癌において観察された。さらに、Reverse phase protein arrayを用いて、リン酸化を含めたIGF下流のシグナルについて、in situ zymographyによる活性化MMPの発現解析と共に検討したところ、浸潤先進部大腸癌細胞におけるリン酸化Aktの亢進を認めた。それと共にマトリライシンおよびその活性化因子であるセリンプロテアーゼのトリプシンの発現を明らかにした。dominant negative (dn)として働くIGF-IR/dn発現アデノウイルスベクターの膵癌細胞に対する効果を検討した。IGF-IR/dn発現により、膵癌細胞のEtOH、無血清、5-FU、radiation等により誘導されるアポトーシスの亢進を認めた。IGF-IR/dnは、主としてAkt-1を介したシグナルを抑制していることを明らかにした。また、再構成基底膜を用いたin vitro浸潤アッセイにて、IGF-IR/dnの膵癌細胞浸潤能抑制効果を確認した。さらに、IGF-IR/dnは、マウス皮下移植腫瘍に対して著明な腫瘍退縮効果を示した。アデノウイルスベクターは臨床応用可能なベクターであり、IGF-IR/dnは膵癌の治療に大きな可能性を持つことが期待される。他の消化器癌においても、IGFシグナルの亢進を明らかにしており、今後、IGF-IR/dnの効果を検討する。

研究成果

• [文献書誌] Hiroyuki Yamamoto: "Association of trypsin expression with tumor progression and matrilysin expression in human colorectal cancer"Journal of Pathology. 199. 176-184 (2003)
• [文献書誌] Hiroyuki Yamamoto: "Analysis of gene expression of human colorectal cancer tissues by cDNA array"Journal of Gastroenterology. 37. 83-86 (2002)
• [文献書誌] Hiroyuki Yamamoto: "Matrix metalloproteinase matrilysin in the progression of cancers of the digestive organs"Research Advances in Cancer. 2. 121-129 (2002)
• [文献書誌] Hiroyuki Yamamoto: "Gastrointestinal cancer of the microsatellite mutator phenotype pathway"Journal of Gastroenterology. 37. 153-163 (2002)
• [文献書誌] Hiroaki Takahashi: "Mucin phenotype and microsatellite instability in multiple early gastric cancers"International Journal of Cancer. 100. 419-424 (2002)
• [文献書誌] Hiroyuki Yamamoto: "Differential involvement of the hypermethylator phenotype in hereditary and sporadic colorectal cancers with high-frequency microsatellite instability"Genes, Chromosomes and Cancer. 33. 322-325 (2002)