インスリン様増殖因子系を標的とする消化器癌の発癌進展機構の解明と遺伝子治療

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14704030
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 山本 博幸 札幌医科大学, 医学部, 助手 (40332910)
• キーワード: 消化器癌 / IGF / IGI-Iレセプター / loss of imprinting / マトリライシン / proprotein convertase / dominant negative / 分子標的治療法

研究概要

消化器癌の発癌進展におけるインスリン様増殖因子(IGF)及びそのレセプターであるIGF-IRの役割について系統的に解析した。IGF-IIの発現亢進機構としてloss of imprintingの重要性を明らかにした。また、マトリライシンがIGFBP-3 proteaseとして機能し、IGFシグナルの亢進に深く関わっていることを明らかにした。Pro-IGF-IRからIGF-IRへの変換に重要なproprotein convertaseの発現亢進も明らかにした。さらに、ヒト膵臓癌細胞株においてIGF-IR dominant negative(IGF-IR/dn)によるIGF-IR阻害が下流のシグナル伝達に及ぼす影響ならびにIGF-IR/dnの腹膜播種モデルにおける抗腫瘍効果を検討した。膜貫通ドメインと細胞外ドメインを保持するIGF-IR/dnに比べ、細胞外成分のみからなる分泌型のIGF-IR/dnは、より強い抗腫瘍効果を示し、bystander効果が示唆された。IGF-IR/dnによる増殖抑制効果は主としてPI3-K/Akt系を介して、一方、アポトーシスの誘導は主にPI3-K/Akt系とp38系の両者を介して発揮されていると考えられた。IGF-IR/dnは、腹膜播種モデルにおいてリンパ節転移数と肝転移数を減じ、マウスの生存期間を有意に延長した。従って、IGF-IR/dnは膵臓がんの有望な分子標的治療法と成りえることが示唆された。大腸癌、胃癌においても同様の成果を得つつあり、研究全体を通して、消化器癌の発癌進展におけるインスリン様増殖因子系の重要性および治療の標的としての有用性を示すことができた。

研究成果

• [文献書誌] Hiroyuki Yamamoto: "Association of trypsin expression with tumor progression and matrilysin expression in human colorectal cancer"Journal of Pathology. 199. 176-184 (2003)
• [文献書誌] Yongfen Min: "Genetic blockade of the insulin-like growth factor-I receptor : a promising strategy for human pancreatic cancer"Cancer Research. 63. 6432-6441 (2003)
• [文献書誌] Hiroyuki Yamamoto: "Expression of ets-related transcriptional factor E1AF is associated with tumor progression and overexpression of matrilysin in human gastric cancer"Carcinogenesis. 25. 325-332 (2004)
• [文献書誌] Shina Horiuchi: "Association of Ets-related transcriptional factor E1AF expression with tumor progression and overexpression of MMP-1 and matrilysin in human colorectal cancer"Journal of Pathology. 200. 568-576 (2003)
• [文献書誌] Keiki Matsuno: "Matrix metal loproteinase matrilysin expression represents the degree of inflammation in ulcerative colitis"Journal of Gastroenterology. 38. 348-354 (2003)
• [文献書誌] Yasushi Adachi: "Dominant negative IGF-I receptor"Nippon Rinsho. 61. 500-504 (2003)