精神分裂病感受性遺伝子としてのグルタミン酸受容体遺伝子群の包括的研究

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14704056
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 柴田 弘紀 九州大学, 生体防御医学研究所, 助手 (80315093)
• キーワード: 多因子病 / 統合失調症 / 関連解析 / グルタミン酸受容体 / SNP / 連鎖不平衡 / ハプロタイプ解析 / ノックアウトマウス

研究概要

1)前年までに完了したGRIN1、GRIA4、GRIK1、GRM2、GRM3の5つのグルタミン酸受容体遺伝子の解析に引き続いて、今年度はGRIN2D、GRIK2、GRM1、GRM4、GRM7、GRM8の6遺伝子座の解析を完了した。それぞれの遺伝子から複数個のSNPを選択し(合計81個)、個別にまたはハプロタイプを構築して統合失調症との関連を検討したところ、GRIK2を除く5遺伝子座において疾患と有意な関連を示す多型を同定できた。GRIK2、GRM3およびGRIA4の結果はそれぞれ論文として発表した(Shibata et al. 2002 ; Fujii et al. (印刷中);Makino et al. 2003)。現在さらに6つの遺伝子座(GRIA1、GRIA3、GRIK3、GRIK4、GRIK5、GRM5)の解析が進行中である。
2)すでに疾患との有意な関連を報告したGRM3については、RFLPを用いた簡便なタイピング法を開発し、藤田保健衛生大から提供された第二の患者-対照サンプル100ペアについても有意な関連が再現されることを確認した。さらに疾患感受性を決定している多型そのものの同定を目指して新規SNPの検索を行った。しかし疾患と有意な関連を示す多型はエクソンおよびプロモータ領域からは見出されなかった。また10個のSNPを追加して関連解析を行い統合失調症感受性領域をGRM3第2エクソン第3エクソンを含む40kbの領域にまでせばめることができた。
3)疾患との有意な関連が確認されたいくつかのグルタミン酸受容体遺伝子については、統合失調症マウスモデルの確立をめざしてノックアウトマウスを作製している。GRM3はノックアウト用のコンストラクトを作成が完了し、ES細胞に導入中である。GRIA4についてはES細胞の相同組み換え体の単離が完了し、キメラマウスの作製中である。

研究成果

• [文献書誌] Fujii Y, Shibata H, Kikuta R, Makino C, Tani A, Hirata N, Shibata A, Ninomiya H, Tashiro N, Fukumaki Y: "Positive associations of polymorphisms in the metabotropic glutamate receptor type 3 gene (GRM3) with schizophrenia"Psychiatric Genetics. (印刷中).
• [文献書誌] The Japanese Schizophrenia Sib-pair Linkage Group: "Initial genome-wide scan for linkage with schizophrenia in the Japanese Schizophrenia Sib-pair Linkage Group (JSSLG) families"American Journal of Medical Genetics. (印刷中).
• [文献書誌] Makino C, Fujii Y, Kikuta R, Hirata N, Tani A, Shibata A, Ninomiya H, Tashiro N, Shibata H, Fukumaki Y: "Positive association of the AMPA receptor subunit GluR4 gene (GRIA4) haplotype with schizophrenia : linkage disequilibrium mapping using SNPs evenly distributed across the gene region"American Journal of Medical Genetics. 116. 17-22 (2002)
• [文献書誌] Shibata H, Shibata A, Ninomiya H, Tashiro N, Fukumaki Y: "Association study of polymorphisms in the GluR6 kainate receptor gene (GRIK2) with schizophrenia"Psychiatry Research. 113. 59-67 (2002)
• [文献書誌] Tani A, Kikuta R, Itoh K, Joo A, Shibata H, Ninomiya H, Tashiro N, Fukumaki Y: "Polymorphism analysis of upstream regions of the human N-methyl-D-asparate receptor subunit NR1 gene (GRIN1) : implications for schizophernia"Schizophrenia Research. 58. 83-86 (2002)
• [文献書誌] Tani A, Fujii Y, Shibata H, Kikuta R, Makino C, Hirata N, Shibata A, Ninomiya T, Tashiro N, Fukumaki Y: "Association studies of the metabotropic glutamate receptor genes, GRM3 and GRM4, with schizophrenia"American Journal of Medical Genetics. 114. 335 (2002)