| 研究概要 |
高度不飽和脂肪酸の一つであるアラキドン酸は、アラキドン酸カスケードにより種々のエイコサノイドへと変換されることにより、様々な生理活性を発揮すると考えられている。ここで、細胞内のアラキドン酸量増加は、肥満細胞の脱顆粒等の際産生するエイコサノイド量の増加を引き起こすと考えられるが、この現象は、単にエイコサノイドの原料が増加するためなのか、細胞内の情報伝達に変化が生じた結果なのかについては明らかではない。本研究において、肥満細胞をアラキドン酸およびアラキドン酸アナログであるEPAやミード酸の存在下で培養し、抗原抗体反応により刺激を加えたところ、アラキドン酸を添加して培養した細胞においてのみ、添加浪度に依存して、エイコサノイド(PGD_2)の産生だけでなく、脱顆粒やサイトカイン(TNF-α)の産生量も上昇することが認められた。このとき細胞表面のIgEレセプターの発現量に差は認められなかったが、細胞内における情報伝達に関与するZAP-70/Syk FamilyプロテインキナーゼであるSykの発現およびリン酸化の亢進および、カルシウムの細胞内への流入増加が認められた。この結果より、膜脂肪酸組成が肥満細胞におけるチロシンリン酸化を介した細胞内情報伝達に強く関与することが明らかとなり、類似の構造を持った脂肪酸によりアラキドン酸取り込みを調節することによって細胞の機能をコントロールできる可能性が示された。また、アラキドン酸によって炎症メディエーター産生が亢進した状態の細胞に対して過酸化脂質消去能を示すペルオキシダーゼを添加して培養することにより、細胞内の情報伝達の亢進が抑制され、メディエーター産生の亢進の抑制されることを明らかにした。
一方、より効果的に細胞内のアラキドン酸レベルを制御することを目的として、部分的に構造を変化させた脂肪酸の合成についても検討した。α-リノレン酸の硝酸-亜硝酸系による二重結合の異性化と、異性化リノレン酸を基質とするリノール酸からアラキドン酸への変換経路を利用した微生物変換により、EPAの末端の二重結合がトランス型となった異性体5c,8c,11c,14c,17t-EPAを合成した。
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