| 研究概要 |
癌などの病態進展に伴う組織再構築において,細胞外基質は単なる足場ではなく,その発現量,種類の変化,蛋白質分解酵素による破壊など様々な情報を細胞に伝え,細胞機能を直接変化させると考えられている.細胞外基質蛋白質のひとつであるテネイシン-C(TN-C)は,その発現量が癌の悪性度の指標となること,いくつかのスプライシング・バリアントの存在が報告されているが,バリアント発現の生理的意義は不明である.そこで,スプライシング部位の特異的抗体,TN-Cの各ドメイン蛋白質TN-C欠損マウス乳癌細胞などを用いて癌細胞浸潤における関連性を検討した.その結果,癌細胞自身がスプライシング部位含むTN-Cを癌細胞浸潤面及び癌細胞増殖が活発な部位に高度の発現すること,また培養細胞においてスプライシング部位が細胞の遊走能および細胞増殖を亢進させることを明らかにした.更に,TN-Cがmatrix metalloproteinase(MMP)-9の発現を誘導し,この発現誘導は,TGF-bと協調的に作用し基底膜浸潤に関与することを明らかにした.即ち,TN-Cが乳癌の浸潤・進行に直接重要な役割を担うことが考えられた.そこでこれらのメカニズムを検討するため,スプライシング部位結合蛋白質を,アフィニティーカラム法や大腸菌two-hybrid法を用いて検索しいくつかの分子を見いだした.その中で,7回膜貫通型のレセプターと推定される分子に注目し検討を進めている.これまでにin vitroにおけるTN-Cと結合を明らかにしている.現在,特異的抗体を作製中で,癌浸潤におけるTN-Cとの関連性など検討中である.
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