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近年わが国をはじめ先進国では高齢化社会の到来とともに、心血管系の疾患による死亡が急増している。脳血管障害・心血管障害を含めると全死亡の約1/3は心血管系関連死亡である。なかでも、心疾患に伴う突然死の救命は、医学的にも社会的にも重要課題の一つである。心突然死の原因は、HolterECGの解析より(1)急性心筋梗塞の伴う心室頻拍/心室細動(2)洞機能不全症候群による徐脈(3)心筋症に伴う頻脈性不整脈などによる血行動態の破綻等が機序として挙げられている。
急性心筋梗塞は、冠動脈のプラークの破綻に伴う血栓形成が誘引となっていることが知られている。そのトリガーには血圧上昇・交感神経の緊張・冠血管のスパスム・喫煙などが知られているが、疫学的調査より感染がプラーク破綻と関連していることが明らかになってきた。我々は、LPS受容体の一つであるCD14の遺伝子の多型がマクロファージのLPSに対する感受性を変え、急性心筋梗塞を発症に関与することを突き止めた。
Klotho遺伝子はその変異マウス(klothoマウス)がヒト型老化を示すことにより、老化類似モデルとして研究されている。我々は、Klothoマウスが20時間の拘束ストレスに暴露されると突然死をすることを見出した。電気生理学的検査により、突然死は洞機能不全症候群による徐脈で生ずることが明らかにした。その機序をさらに解明するために、Klotho遺伝子をβ-Gal遺伝子に置換したマウス(kl-/-マウス)を作成した。驚いたことに、Klotho遺伝子は従来発現部位として知られていた腎臓以外に発生段階では右心房にも発現しており、生後は洞結節に限局して発現していることが判明した。組織学的には、心房筋には明らかな変化を認めなかったが、イソプロテノールに対する陽性変時作用は著しく減少しており、アセチルコリンに対する陰性変時作用は著しく増加していることを見出した(Circulation 2004;109:1776-82)。本研究より、klotho遺伝子の発現低下は高齢者における徐脈の発生機序重要な役割を果たしていることが明らかとなった。現在までに、klotho遺伝子の多型が存在することが知られているが、その多型が心疾患の発症と関係しているか検討中である。
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