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1 all-trans retinoic acid (ATRA)耐性症例の検討
全国より送付された急性前骨髄性白血病(APL)患者の血漿から抽出し、ATRAおよびその代謝産物の測定を行なっている。小児のみでなく成人の検体も送付されており、年齢による血中動態の比較検討も行なっている。
(1)APLを発症した妊婦例にATRAを投与した。新生児にもATRAが検出され、胎児に移行することが確認された。
(2)栄養チューブからの投与では、著しいATRA濃度の減少が見られた。
(3)成人と小児では、ATRA薬物動態において有意差を認めない。すなわちATRAの生物学的利用率は、同等と考えられる。
2 in vitroの検討
(1)変異PML/RAR遺伝子のcDNAのコンストラクション(mPML/RAR)を作成した。現在、mPML/RAR遺伝子と転写共役因子群との相互作用を酵母を用いたyeast-two hybrid assayにて検討中である。またこのmPML/RAR遺伝子のATRA刺激に対する反応を、in vitroリガンド依存性転写実験(ルシフェラーゼを用いた転写活性測定法)を用いて検討し、mPML/RAR遺伝子がPML/RAR遺伝子と異なる反応をするか否かを確認する。
(2)APL症例において、ATRA投与前後の白血病細胞からRNAを抽出した。そこでマイクロアレイを使用し、ATRAにより誘導される遺伝子を検討した。その結果骨髄球分化に関係するCEBP (CCAAT/enhancer binding protein)を見いだした。現在この遺伝子がレチノイン酸により直接的に制御されるか否かを確認するために、プロモーター領域を解析中である。
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