汎発性強皮症皮膚線維芽細胞におけるコラーゲン遺伝子転写制御・情報伝達の研究

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14770389
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 尹 浩信 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (20282634)
• キーワード: コラーゲン遺伝子 / Smad3 / Smad7 / Smurf / TGF-β

研究概要

強皮症皮膚線維芽細胞ではコラーゲン遺伝子の発現が3倍程度亢進し、Smad3のリン酸化が亢進していた。またCAGA motifおよびコラーゲン遺伝子プロモーター領域のTGF-β response elementを用いたDNA affinity immunoprecipitation assayにて強皮症皮膚線維芽細胞ではSmad3のDNA結合能が恒常的に亢進していることが示された。Smad3の過剰発現にて、正常皮膚線維細胞芽細胞ではコラーゲン遺伝子転写活性が亢進し、さらにTGF-βに対する反応性も亢進したが、強皮症線維芽細胞では変化しなかった。さらに強皮症線維芽細胞ではSmad7が過剰発現し、過剰発現したSmad7がTGF-βI型およびII型受容体とcomplexを形成していた。またSmad7のTGF-β受容体degradationに関与するSmurf1/2の発現は強皮症皮膚線維芽細胞と正常皮膚線維芽細胞では差が見られなかったが、強皮症皮膚線維芽細胞ではSmurf1/2の機能が低下していた。以上の結果は、強皮症皮膚線維芽細胞では、恒常的にSmad3がリン酸化しかつDNA結合能が亢進し、Smad7が過剰発現しているもののSmurf1/2の機能が低下しているためnegative feedbackが作用していないと考えられ、強皮症皮膚線維芽細胞におけるコラーゲン遺伝子発現亢進においてautocrine TGF-β signalingが関与していると考えられた。

研究成果

• [文献書誌] Yamane K, Ihn H et al.: "Epidermal growth factor up-regulates expression of transforming growth factor-β receptor type II in human dermal fibroblasts by PL3-kinase/Akt signaling pathway."Arthritis & Rheumatism. 48. 1652-1666 (2003)
• [文献書誌] Yamane K, Ihn H et al.: "Antagonistic Effects of TNF-α on TGF-β Signaling Through Down-Regulation of TGF-β Receptor Type II in Human Dermal Fibroblasts"Jounral of Immunology. 171. 3855-3862 (2003)
• [文献書誌] Asano Y, Ihn H et al.: "Impaired Smad7- Smurf-mediated negative regulation of TGF-β signaling in scleroderma fibroblasts."Journal of Clinical Investigation. 113. 253-264 (2004)
• [文献書誌] Jinnin M, Ihn H et al.: "Tenascin-C upregulation by transforming growth factor-β in human dermal fibroblasts involves Smad3, Sp1 and Ets-1."Oncogene. 23. 1656-1667 (2004)