インスリン抵抗性に伴う高血圧発症における組織レニン・アンジオテンシン系の関与

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14770598
• 研究機関: 滋賀医科大学
• 研究代表者: 篠崎 一哉 滋賀医科大学, 医学部, 助手 (20324577)
• キーワード: インスリン抵抗性 / 内皮機能障害 / 高血圧症 / アンジオテンシン / 酸化ストレス

研究概要

インスリン抵抗性(IR)状態に伴う高血圧や内皮機能障害の発症機序と組織レニン・アンジオテンシン(RA)系との関連を明らかにするため、IRモデルラットにおけるRA系の動態とAT1受容体の役割について検討した。6週齢雄性Sprague-Dawleyラツトを用い、8週間高フルクトース食(F群)あるいは標準食(C群)を摂取させ、各々その一部にAT1受容体拮抗薬(ロサルタン、30mg/kg/日)を投与し、(1)BasalおよびAII皮下注入(0.4mg/kg/日)時の7日間にわたる経時的な血圧変化を測定した。また、摘出胸部大動脈を用いて、(2)血管壁スーパーオキシドアニオン(O_<2^->)生成量、NAD(P)Hオキシダーゼ活性を測定し、(3)等尺性張力試験を用いて血管収縮、弛緩反応を検討した。【成績】(1)F群ではC群と比較し、AII投与前の平均血圧は有意に高値であったが、AII注入によりその傾向はより増強した(C群;113→142mmHg, F群;126→179mmHg)。両群ともロサルタン投与により血圧は低下し、C群との有意差は消失した。(2)F群ではC群と比較し、O_<2^->生成量は約1.5倍、NAD(P)Hオキシダーゼ活性は約2倍の有意な高値を示した。ロサルタン投与により両者とも著明に低下し、C群との有意差は消失した。(3)フェニレフリンによる血管収縮反応には両群間で差はなかったが、F群ではC群と比較し、AIIによる収縮反応は低濃度から有意に亢進していた。アセチルコリンおよびA23187による内皮依存性の血管弛緩反応は、F群ではC群と比較し有意な低下を示した。ロサルタン投与により、AIIによる収縮は消失し、内皮依存性の血管弛緩反応は正常化した。以上のラットを用いた検討結果より、IR状態における血管トーヌスの亢進や内皮機能障害の機序に組織AII/AT1a受容体系を介するNAD(P)Hオキシダーゼの活性化によるO_<2^->産生増加が関与することが示された。今後、AT1a受容体の欠失マウス(AT1a-KOマウス)を用いて、IR状態におけるAIIの細胞内情報伝達系に対する作用について詳細に検討を進めていく予定である。

研究成果

• [文献書誌] 篠崎一哉, 柏木厚典, 岡村富夫: "インスリン抵抗性に伴う血管内皮機能障害の分子機構"脈管学. 45・5. 301-304 (2002)
• [文献書誌] 篠崎一哉, 岡村富夫: "血管内皮細胞ストレスとインスリン抵抗性"内分泌・糖尿病科. 14・6. 644-650 (2002)
• [文献書誌] 篠崎一哉, 柏木厚典: "インスリン抵抗性と酸化ストレス"Diabetes Frontier. 13・2. 191-195 (2002)
• [文献書誌] Okamura T, Ayajiki K, Fujioka H, Shinozakii K, Toda N: "Neurogenic cerebral vasodilation mediated by nitric oxide"Jpn J Pharmacol. 88・1. 32-38 (2002)
• [文献書誌] Fujioka H, Ayajiki K, SHinozakii K, Toda N, Okamura T: "Mechanisms underlying endothelium-dependent, nitric oxide-and prostanoid-independent relaxation in monkey and dog coronary arteries"Naunyn Schmiedergs Arch Pharmacol. 366・5. 488-495 (2002)
• [文献書誌] 篠崎一哉, 岡村富夫: "インスリン抵抗性に伴う血管障害とNO"医学のあゆみ. 204・9. 601-605 (2003)