細胞内脂肪蓄積量の増減が生活習慣病発症に及ぼす影響

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14770611
• 研究機関: 独立行政法人国立健康・栄養研究所
• 研究代表者: 笠岡 宜代 (坪山 宜代) 独立行政法人国立健康・栄養研究所, 生活習慣病研究部, 研究員 (70321891)
• キーワード: 肥満 / 熱産生 / 脂肪組織 / 肝臓 / 筋肉 / 高脂肪食

研究概要

肥満が生活習慣病を引き起こす原因として内臓組織(筋肉、脂肪組織、肝臓)への脂肪の蓄積増加が推測されている。これまでに申請者は、脂肪組織に熱産生蛋白質(UCP2)を軽度過剰発現させ、脂肪蓄積量を減少させたトランスジェニックマウスを作成し、高脂肪食によって発症する肥満/インスリン抵抗性が改善することを認めている。しかし、実際にはどの組織の脂肪蓄積が引き金となって生活習慣病を惹起するのかは不明である。
本研究では、筋肉にUCP3を2倍程度過剰発現させたトランスジェニックマウスを作成し、高脂肪食を6ヶ月間摂取させた。トランスジェニックマウスは野生型マウスと同程度に体脂肪率の増大、インスリン抵抗性を発症し、高脂肪食によって発症する肥満/インスリン抵抗性を改善できなかった。また、血中脂質、酸素消費量にも変化は見られず、筋肉にわけるUCP3の軽度増加は生活習慣病の改善効果が少ない可能性が示唆された。さらに現在、肝臓特異的にUCP2を過剰発現させたトランスジェニックマウスを作成し、表現型を解析中である。したがって、UCPを用いた生活習慣病の予防には筋肉よりも脂肪が有用であることが示唆された。
そこで、脂肪組織においてUCP2を増加させる食事成分を探索し、共役リノール酸(CLA)を見い出した。しかし、高用量のCLA摂取はUCP2を極端に増加させ、体脂肪を極端に減少させるため、副作用(脂肪肝、高インスリン血症)を生じた。一方、低用量のCLA摂取は軽度に体脂肪を減少させ、副作用を生じない事が明らかとなった。また、高用量のCLA添加でも高脂肪食にCLAを添加した場合には体脂肪の減少が少なく、副作用は発症しなかった。
以上の結果から、生活習慣病の改善にはUCP2を脂肪組織で軽度増加させ、極端に体脂肪を減少させないことが重要であることが示された。

研究成果

• [文献書誌] Nobuyo Tsuboyama-Kasaoka, Hiromi Miyazaki, Seiichi Kasaoka, Osamu Ezaki: "Increasing the amount of fat in a conjugated linoleic acid-supplemented diet reduces lipodystrophy in mice."J.Nutr.. 133. 1793-1799 (2003)
• [文献書誌] Teruyo Nakatani, Nobuyo Tsuboyama-Kasaoka, Mayumi Takahashi, Shinji Miura, Osamu Ezaki: "Mechanism for PPARa activators-induced up-regulation of UCP2 mRNA in rodent hepatocytes."J.Biol.Chem.. 277. 9562-9569 (2002)
• [文献書誌] Mayumi Takahashi, Nobuyo Tsuboyama-Kasaoka, Teruyo Nakatani, Masami Ishii, Shuichi Tsutsumi, Hiroyuki Aburatani, Osamu Ezaki: "Fish oil feeding alters liver gene expressions to defend against PPARα activation and ROS production."Am.J.Physiol.. 282. G338-G348 (2002)
• [文献書誌] Shinobu Ikeda, Hiromi Miyazaki, Teruyo Nakatani, Yuko Kai, Yasutomi Kamei, Shinji Miura, Nobuyo Tsuboyama-Kasaoka, Osamu Ezaki: "Up-regulation of SREBP-1c and lipogenic genes in skeletal muscles after exercise training."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 296. 395-395 (2002)
• [文献書誌] 笠岡(坪山)宜代, 江崎治: "最新医学 生活習慣病(前編)〜遺伝子から病態まで〜「肥満と遺伝子発現」"最新医学社. 4 (2002)
• [文献書誌] 笠岡(坪山)宜代: "基礎栄養学"建帛社. 25 (2003)