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癌化学療法に対する薬剤耐性の発現は、多くの癌腫の治療において重要な問題となっており、抗癌剤耐性の分子機構を解明することは、癌治療における新たな戦略につながると考えられる。今回、ヒト大腸癌組織とヒト培養大腸癌細胞を用いdihydrophrimidine dehydrogenase(DPD)タンパクおよびDPD mRNAの発現を免疫組織化学染色とin situ hybridization法およびRT-PCR法で検討した。大腸癌切除症例10例に対して、術前に5-FU系抗癌剤を投与し、腫瘍内の5-FU濃度を測定した。同じ症例の大腸癌組織のパラフィン包埋組織を用いDPDモノクローナル抗体〔(IgG-1)KM-1915、KM-1919〕により行なった酵素抗体法ではDPDタンパクの癌細胞内における局在がみられた。DPD mRNAに対するcRNAプローブを作成し連続切片によるin situ hybridization法を行い、大腸癌細胞にDPD mRNAの発現を認めた。腫瘍内5-FU濃度とDPDタンパクおよびDPD mRNA発現との間には負の相関関係がみられたことから、DPD活性が5-FU系抗癌剤の作用減弱に関係していることが示唆された。今後はDPD阻害剤としてDPD mRNAに対するモルフォリノアンチセンスオリゴを作製し、大腸癌培養細胞に導入することでDPD蛋白の産生を抑制し、これによりフッ化ピリミジン系抗癌剤の作用増強を明らかにし、臨床応用における分子生物学的治療法としての将来性を検討することを計画している。
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