LPAの卵巣癌細胞内における代謝経路およびその臨床的意義に関する研究

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14770844
• 研究機関: 岐阜大学
• 研究代表者: 古井 辰郎 岐阜大学, 医学部附属病院, 助手 (00313883)
• キーワード: 卵巣癌 / 増殖因子 / GnRH / リゾフォスファチジン酸 / 脱リン酸化 / MAPK / PP2A / セリンスレオニンフォスファターゼ

研究概要

リゾホスファチジン酸(LPA)の多彩な生理作用(卵巣癌細胞の増殖更新など)が明らかになりつつある。また、LPAの反応にはG蛋白共有受容体Edg2,4,7等が関与していることが分かりつつある。我々は、卵巣癌の増殖を中心とした作用に対するLPAの正負のコントロール機構について研究してきた。特に、ゴナドトロピン放出因子GnRH作動薬(GnRHa)の卵巣癌細胞に対して、抗腫瘍効果を示すことがLPAの分解機構を活性化するためである可能性も示唆してきた。
本年度の研究で、婦人科腫瘍組織、細胞を用いてLPAにより活性化されるMAPキナーゼに対する負のレギュレーションに関してセリンスレオニン脱リン酸化酵素であるPP2Aに焦点を当てた。
【方法】PP2Aの活性は組織、細胞より形質膜、細胞質を分離し、特異的酵素を用いたNoneRIキットによりMAPKの脱リン酸化を測定した。また、PP2AとPP2Bの確認は、ウエスタンブロッティングで確認した。
【結果】PP2Aは婦人科腫瘍において形質膜、ER、細胞質分画に存在した。酵素学的検討により、細胞質に存在するPP2AがMAPKの非活性化に主要な作用をしていると考えられた。
PP2AはGnRHにより活性が増強した。
以上の事より、PP2AがLPAによるMAPKの活性化を抑制する事によって卵巣癌を始めとする婦人科癌の増殖を抑制する可能性とともに、GnRHの抗増殖効果のメカニズムの一つとしてPP2Aを介し、LPAによって活性化されたMAPKの脱リン酸化によるものである可能性も示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Mills GB, Eder A, Furui T, Erickson JR. et al.: "Critical role of lysophospholipids in the pathophysiology, diagnosis, and management of ovarian cancer"Cancer Treat Res. 107. 259-283 (2002)
• [文献書誌] Imai, A., Iida, K., Furui, T., Tamaya, T.: "Evidence for hormone-responsive cleavage of gonadotropin-releasing hormone by the plasma membrane of ovarian cancer cells"International Journal of Oncology. 10. 987-992 (2002)
• [文献書誌] Furui, T., Imai, A., Tamaya, T.: "Intratumoral lebel of gonadotropin-releasing hormone in ovarian and endometrial cancers"Oncology Reports. 9. 349-352 (2002)
• [文献書誌] Sugiyama M, Imai A, Furui T, Tamaya T.: "Membrane-associated serine/threonine protein phosphatase in endometrial cancer."Am J Obstet Gynecol.. 189(6). 1666-1669 (2003)
• [文献書誌] Sugiyama M, Imai A, Furui T, Tamaya T.: "Independent action of serine/threonine protein phosphatase in ovarian cancer plasma membrane and cytosol during gonadotropin-releasing hormone stimulation."Oncol Rep.. 10(6). 1885-1889 (2003)
• [文献書誌] Sugiyama M, Imai A, Takahashi S, Hirano S, Furui T, Tamaya T.: "Advanced indications for gonadotropin-releasing hormone (GnRH) analogues in gynecological oncology (review)."Int J Oncol.. 23(2). 445-452 (2003)