非アミノ系ビスホスホネートの抗炎症作用とcox-2mRNA転写抑制の解析

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14771018
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 竹山 禎章 東北大学, 大学院・歯学研究科, 助手 (00333823)
• キーワード: ビスホスホネート / プロスタグランジンE2

研究概要

ビスホスホネート(BPs)は強力な骨吸収抑制を有する薬物であり、現在、悪性腫瘍による高カルシウム血症や骨粗鬆症に使用されている。申請者はBPsの中に骨吸収抑制と抗炎症作用を併せ持つものがあることを見い出している。この作用はBPsの側鎖にアミノ基を含まない非アミノ系BPsに認める傾向があった。今回側鎖にチオメチル基をもつ非アミノ系BPsを用いて、炎症によって産生されるprostaglandin E2 (PGE2)への影響を検討した。
実験にはマウス頭蓋冠の培養を用いた。側鎖にチオメチル基を持つBPsはリッポポリサッカライド(LPS)刺激による骨吸収を培養開始後24時間からBPs濃度依存的に抑制し、48時間、72時間も同様な傾向を示した。さらにLPSによる誘導されたPGE2の培養液中の濃度を測定したところ、培養開始後24時間ではLPS添加群とLPSとBPs添加群では有意な差を認めなかった。しかし48時間後よりPGE2の濃度はBPsの濃度依存的に減少傾向を示し、72時間後も同様であった。同様の培養方法でマウス頭蓋冠の培養72時間の組織よりmRNAを抽出し、cyclooxygenase-2 (cox-2) mRNAの発現を半定量的RT-PCRにて検討した。その結果、LPS刺激によりcox-2 mRNAの発現は上昇を認め、BPsはその発現を濃度依存的に減少させた。以上の結果より、チオメチル基を側鎖に持つBPsは破骨細胞に作用しLPS刺激による骨吸収抑制作用を起こし、また骨系細胞(骨芽細胞や破骨細胞など)に作用しcox-2を減少させPGE2産生を抑制する抗炎症作用を有する可能性が示唆された。

研究成果

• [文献書誌] 竹山 禎章, 篠田 壽: "各種ビスホスホネートの薬理作用と薬物動態"Clinical Calcium. Vol.13 NO.2. 9-15 (2003)
• [文献書誌] 竹山 禎章, 篠田 壽: "ビスホスホネートの接着因子への影響"Clinical Calcium. Vol.12 No.5. 53-56 (2002)
• [文献書誌] Deyama Y, Kikuiri T, Ohnishi G, Feng YG, Takeyama S, Hatta M, Yoshimura Y, Suzuki K: "Histamine stimulates production of osteoclast differentiation factor/receptor activator of nuclear factor-kappaB ligand by osteoblasts"Biochem Biophys Res Commun.. Vol.298 No.2. 240-246 (2002)