触媒的不斉ニトロマンニッヒ型反応の開発と高立体選択的な医薬合成への展開

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14771240
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 松永 茂樹 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助手 (50334339)
• キーワード: 不斉触媒 / 不斉合成 / イミン / ニトロアルカン / マンニッヒ反応 / 亜鉛触媒 / ビナフトール / 医薬合成

研究概要

14年度研究計画に基づきニトロマンニッヒ型反応の医薬合成への展開を検討した。アルミニウム-リチウム-ビナフトール触媒を用いた触媒的不斉ニトロマンニッヒ型反応の医薬品合成への展開としてサブスタンスP拮抗薬であるCP-99,994の全合成を達成した。従来問題であった触媒的不斉ニトロマンニッヒ型反応におけるジアステレオ選択性の問題に関して検討を重ねた結果、シリルニトロナートの高立体選択的なプロトン化反応による合成終盤におけるエピメリ化によって解決することができた。ニトロマンニッヒ型反応自体の立体選択性に関しては、反応温度、反応溶媒等の詳細な検討の結果不斉収率77%、ジアステレオ選択性6/1にまで改善することができた。さらに結晶化操作による精製のみで単離を行うことで不斉収率97%の生成物を得ることにも成功した。また、さらなる展開として1、2-ジアミン構造を有する医薬化合物ICI-199441の触媒的不斉合成も行った。ニトロメタンを求核剤として活用した場合には希土類-カリウム-ビナフトール錯体がもっとも良い結果を与えた。ニトロ基の還元と続く環化反応、脱保護、アミド化によりICI-199441の短工程触媒的不斉合成を達成した。さらに、鍵反応の革新的改良を目指し新規連結型ビナフトール型不斉配位子の合成と評価に着手した。リンカー部分に酸素原子、窒素原子、硫黄原子を導入した配位子について各種反応への適用を検討した結果、亜鉛錯体を活用したヒドロキシケトンのアルドール反応において含酸素型のものと含硫黄型のもので立体選択性が逆転するという現象を見い出した。現在、今年度に開発に成功した新規不斉配位子の応用として各種新規反応への展開を開始したところである。(726字)

研究成果

• [文献書誌] Jun Tian, Noriyuki Yamagiwa, Shigeki Matsunaga, Masakatsu Shibasaki: "An Asymmetric Cyanation Reaction and Sequential Asymmetric Cyanation-Nitroaldol Reaction Using a {YLi_3(tris(binaphthoxide))} Single Catalyst Component : Catalyst Tuning with Achiral Additives"Angew. Chem., Int. Ed.. 41. 3636-3638 (2002)
• [文献書誌] Naoya Kumagai, Shigeki Matsunaga, Tomofumi Kinoshita, Shinji Harada, Shigemitu Okada, Shigeru, Sakamoto, Kntaro Yamaguchi, Masakatsu Shibasaki: "Direct Catalytic Asymmetric Aldol Reaction of Hydroxyketones : Asymmetric Zinc Catalysis with Et_2Zn/Linked-BINOL Complex"J. Am. Chem. Soc.. 125. 2169-2178 (2003)
• [文献書誌] Shinji Harada, Naoya Kumagai, Tomofumi Kinoshita, Shigeki Matsunaga, Masakatsu Shibasaki: "Direct Catalytic Asymmetric Michael Reaction of Hydroxyketones : Asymmetric Zinc Catalysis with Et_2Zn/Linked-BINOL Complex"J. Am. Chem. Soc.. 125. 2582-2590 (2003)