生物活性を有する異常アミノ酸含有ペプチドの合成とペプチドミミックへの展開

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14771242
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 今野 博行 徳島大学, 工学部, 助手 (50325247)
• キーワード: 異常アミノ酸 / ペプチドミミック / システインプロテアーゼ阻害剤 / 全合成 / ペンタペプチド / アジリジン / 遷移状態アナログ / 不斉合成

研究概要

システインプロテアーゼ阻害活性を示す異常アミノ酸含有ペプチドMiraziridine Aの合成とその誘導体合成を検討した。まず異常アミノ酸の効率的な合成法の検討を行った。ビニルアミノ酸についてはグルタミン酸より出発し、Honer-Emmons反応を行った後に、様々なアミノ酸側鎖を導入するルートを採用することによって様々なビニルアミノ酸の合成を達成することができた。本合成は大スケールにも対応可能であり、真に効率的な合成法である。また、光学活性グリシドールを出発原料に用いた方法においても、その合成を達成し、様々なアミノ酸合成に柔軟に対応できるものである。次にスタチン部分に関しては短合成を目指してジアステレオ選択性の向上をおこない、過去の合成法と比較し最も効率的なルートの開発が達成された。すなわち、光学活性金属触媒を用いてベータケトエステルのケトンの還元反応を検討し、基質にとらわれない選択的な触媒を見いだすことができた。さらに不斉アミノヒドロキシル化反応を鍵反応に用いることによって、新規性の高い合成法も開発することに成功した。さらにベータヒドロキシアミノ酸類の合成も合わせて行った。本アミノ酸はシャープレスによって開発された不斉アミノヒドロキシル化反応と不斉ジヒドロキシル化反応を使い分けることによって、高い光学純度で得ることに成功した。次に異常アミノ酸を用いて、縮合反応を検討した。まず、システインプロアーゼに必須と思われるアジリジン、脂溶性アミノ酸、親水性アミノ酸の組み合わせを検討し、トリペプチドライブライリー構築を行った。次にMiraziridine Aの全合成として、Alloc-miraziridine A-Z化合物を合成することに成功した。

研究成果

• [文献書誌] Konno, H: "Synthesis and Mitochondrial Inhibition of Dihydroxy-Cohibin A, Non-THF Annonaceous Acetogenin Analogue"Bioorg.Med.Chem.Lett.. 13・3. 629-632 (2004)
• [文献書誌] Makabe, H.: "Synthesis of Two Possible Diastereoisomers of Reticulatain-1"Tetrahedron Lett.. 45・5. 973-977 (2004)
• [文献書誌] Konno, H.: "An Epoxide Ring-Opening Reaction via Hypervalent Silicates Intermediate : Synthesis of Statine"Synthesis. 2161-2164 (2003)
• [文献書誌] Konno, H.: "Structural Revision of Epoxyrollins A and B, Biosynthetic Precursor of Annnonaceous Acetogenins"Biosci.Biotechnol.Biochem.. 67・6. 1438-1441 (2003)
• [文献書誌] Makabe, H.: "Efficient Synthesis of Akolactone via Pd-Catalyzed Carbonylation"Biosci.Biotechnol.Biochem.. 67・12. 2658-2660 (2003)
• [文献書誌] 今野博行: "3Dアレイを用いたペプチド化合物群の効率的な合成"化学と工業. 56・10. 1151 (2003)