新たな血管障害バイオマーカーの基礎的研究ならびに創薬を含めた臨床応用に関して

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14F04418
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 葛谷 雅文 名古屋大学, 未来社会創造機構, 教授 (10283441)
• 研究分担者: HU LINA 名古屋大学, 医学系研究科, 外国人特別研究員
• 研究期間 (年度): 2014-04-25 – 2017-03-31
• キーワード: 血管リモデリング / カテプシンK / 障害 / アポトーシス / 増殖

研究実績の概要

申請者は、血管障害に起因する中膜平滑筋細胞のアポトーシスが引き金となって、おそらく組織修復を目的とした増殖因子が過剰に分泌され、周囲の中膜平滑筋細胞が増殖し内膜肥厚を生じるという推論を立てた。申請者は、先ず、野生型血管平滑筋培養細胞を用いるプロテイン・アレイ解析において、過酸化水素負荷による細胞アポトーシスの誘発とともに、培地GFxが多量に分泌されることがわかった。二重障害マウス（野生型及びＫＯ型）における処置からの経過時間と血漿中のGFx濃度）を行ったところ、処置前には、GFxはほとんど検出されなかったが、処置後4日目において早くも増加し、その後も血漿中において高いレベルに維持されることがわかった。これらの変化は、カテプシンK遺伝子欠損平滑筋細胞とマウスで著名に低下することを見つけた。これらのことから、カテプシンKは、平滑筋細胞のアポトーシスに誘発されるGFxを介して周囲の平滑筋細胞の増殖及び内膜肥厚形成に関与するのではと考えた。マウスGFx発現プラスミドの構築とラットCHO（チャイニーズハムスターの卵巣）細胞からGFxの合成・精製に成功し、９週齢カテプシンＫＯ型マウスを無作為に２群にわけ、二重障害モデルを作製し、ビヒクル（PBS）と150μｇ/kg/日（GFx）をそれぞれ皮下注射にて投与した。ＫＯ型マウスにおいて病変部位の細胞増殖ならびに新生内膜の肥厚促進を示すことがわかった。GFx高発現するアデノウイルス感染実験でも同様な結果が確認された。さらに、野生型マウスにおいてもGFｘ中和抗体による著明な抑制も確認された。したがって、GFxは、血管障害の新規バイオマーカーで、障害による血管リモデリングと血管内治療による再狭窄を制圧するにあたって極めて重要な物質で、新しい分子ターゲットになり得ると考えられた。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Cathepsin S Activity Controls Injury-Related Vascular Repair in Mice via the p38MAPK and PI3K－Akt/p-HDAC6 Signaling Pathway. (2016)
  • 著者名/発表者名: Wu H, Cheng XW, Hu L, Takeshita K, Chen H, Du Q, Li X, Zhu E, Huang Z, Yisireyili M, Zhao G, Piao L, Inoue A, Jiang H, Lei Y, Zhang X, Liu S, Dai Q, Kuzuya M, Shi GP, and Murohara T.
  • 雑誌名: Arteriosclerosis, Thromobosis, and Vascular Biology. 巻: 36(8) ページ: 1549-1557
  • DOI: 10.1161/ATVBAHA.115.307110
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Soluble VEGF Receptor sFlt-1 Contributes to Impaired Neovascularization in Aged Mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Zhao G, Cheng XW, Piao L, Lu L, Lei Y, Inoue A, Yang G, Ogasawara S, Wu H, Hao CN, Okumura K, Kuzuya M.
  • 雑誌名: Aging and Disease. 巻: - ページ: -
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Exercise Restores Muscle Stem Cell Mobilization and Regenerative Capacity and Muscle Metabolic Alterations via Adiponectin/AdipoR1 Activation in SAMP10 mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Inoue A, Cheng XW, Huang Z, Hu L, Kikuchi R, Jiang H, Piao L, Sasaki T, Itakura K, Wu H, Zhao G, Lei Y, Yang G, Zhu E, Li X, Sato K, Koike T, Kuzuya M.
  • 雑誌名: Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1002/jcsm.12166
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Cathepsin S Activity Controls Injury-Related Vascular Repair in Mice via the TLR2-mediated p38MAPK and PI3K－Akt/p-HDAC6 Signaling Pathway. (2016)
  • 著者名/発表者名: Cheng XW, Wu H, Hu L, Inoue A, Shi GP, Kuzuya M, Murohara T.
  • 学会等名: Scientific Sections 2016
  • 発表場所: New Orleans, LA（米国）
  • 年月日: 2016-11-12
  • 国際学会
• [学会発表] SAMP10マウスにおける運動と若齢マウス骨髄移植併用による加齢による筋萎縮の防止. (2016)
  • 著者名/発表者名: 成 憲武、井上愛子、胡麗娜、朴麗梅、葛谷雅文．
  • 学会等名: 第3回日本サルコペニアフレイル研究会.
  • 発表場所: 今池ガスビル（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2016-11-06
• [学会発表] Prevention of Muscle Wasting with Aging in SAMP10 Mice by a Combination of Exercise and Intrabone Young Bone Marrow Injection. (2016)
  • 著者名/発表者名: Cheng XW, Inoue A, Hu L, Inoue A, Piao L, Kuzuya M.
  • 学会等名: The 2nd Asian Conferrence for Frailty and Sarcopenia
  • 発表場所: 今池ガスビル(愛知県名古屋市)
  • 年月日: 2016-11-04 – 2016-11-05
  • 国際学会