炎症の増幅回路の交感神経による活性化機構の解析と病態形成への関与

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14F04789
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 村上 正晃 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 教授 (00250514)
• 研究分担者: STOFKOVA Andrea 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 外国人特別研究員
• 研究期間 (年度): 2014-04-25 – 2017-03-31
• キーワード: 神経刺激 / 自己免疫疾患 / 炎症回路 / 慢性炎症

研究実績の概要

慢性炎症はさまざまな病気に関与することが最近明らかになっている。我々は、血管内皮細胞などの非免疫細胞に存在するケモカイン過剰産生機構「炎症回路」を発見し、そしてこの炎症回路が局所の神経活性化によって過剰に活性化されることを証明した。本研究課題では、研究が進んでいる多発性硬化症モデル(EAE)に加え、ベーチェット病モデル（EAU）を新たに利用してさらに研究を押し進め、自己免疫疾患発症時における神経刺激の役割に関して解析する。この目的のために、EAUをマウスを使って確立し、病状が発症する時点を同定した。さらに、病変部位局所の交感神経が活性化していることを見出した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

多発性硬化症モデル(EAE)に加え、ベーチェット病モデル（EAU）を確立した。病状が発症する時点を同定し、自己反応生CD4+T細胞が浸潤する部位を特定する準備が整った。病変部位局所の交感神経が活性化していることを見出した。今後、この局所交感神経の活性化が、病態に与える影響を検討する。このように、研究課題は概ね順調に進展している。

今後の研究の推進方策

我々は、神経系からの神経反射シグナルが慢性炎症の病態に影響を与えることを発見し、それがどのようなメカニズムによって調節されているか研究を続けている。多発性硬化症モデル(EAE)およびベーチェット病モデル（EAU）の病変部位局所の交感神経が活性化していることを見出したので、今後この局所交感神経の活性化が病態に与える影響を、薬剤等を用いた交感神経系の阻害実験などを利用して検討する。さらに、EAUモデルにおける自己免疫性CD4+T細胞の侵入部位を明らかにし、そしてどのような神経細胞種がこれらの調節に関与するか突き止める。

研究成果

• [雑誌論文] Immune Cell Gateways in the CNS Regulated by Regional Neural Stimulations. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kamimura, D., A. Stofkova, N. Nishikawa, T. Atsumi, Y. Arima, M. Murakami.
  • 雑誌名: Clin Exp Neuroimmunol. 巻: 6(2) ページ: 120-128
  • DOI: 10.1111/cen3.12198
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Temporal expression of growth factors triggered by epiregulin regulates inflammation development. (2015)
  • 著者名/発表者名: Harada, M., Kamimura, D., Arima, Y., Kohsaka, H., Nakatsuji, Y., Nishida, M., Atsumi, T., Meng, J., Bando, H., Singh, R., Sabharwal, L., Jiang, J. J., Kumai, N., Miyasaka, N., Sakoda, S., Yamauchi-Takihara, K., Ogura, H., Hirano, T. & Murakami, M.
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 194 ページ: 1039-1046
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1400562
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] CD147/Basigin limits lupus nephritis and TH17 cell differentiation by inhibiting the IL-6/STAT3 pathway. (2015)
  • 著者名/発表者名: Maeda, K., T. Kosugi, W. Sato, H. Kojima, Y. Sato, D. Kamimura, N. Kato, N. Tsuboi, Y. Yuzawa, S. Matsuo, M. Murakami, S. Maruyama, K. Kadomatsu.
  • 雑誌名: Arthritis Rheumatol. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1002/art.39155.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The reverse-direction method links mass experimental data to human diseases. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ogura, H., Atsumi, T., Bando, H., Sabharwal, L., Yamada, M., Jiang, J. J., Nakamura, A., Arima, Y., Kamimura, D. & Murakami, M
  • 雑誌名: Archivum immunologiae et therapiae experimentalis 巻: 62 ページ: 41-45
  • DOI: 10.1007/s00005-013-0255-9
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The Gateway Reflex, which is mediated by the inflammation amplifier, directs pathogenic immune cells into the CNS. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sabharwal, L., Kamimura, D., Meng, J., Bando, H., Ogura, H., Nakayama, C., Jiang, J. J., Kumai, N., Suzuki, H., Atsumi, T., Arima, Y. & Murakami, M.
  • 雑誌名: Journal of biochemistry 巻: 156 ページ: 299-304
  • DOI: 10.1093/jb/mvu057
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Zinc transporter SLC39A10/ZIP10 controls humoral immunity by modulating B-cell receptor signal strength. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hojyo S., T. Miyai, H. Fujishiro, M. Kawamura, T. Yasuda, A. Hijikata, B-H Bin, T. Irie, J. Tanaka, T. Atsumi, M. Murakami, M. Nakayama, O. Ohara, S. Himeno, H. Yoshida, H. Koseki, T. Ikawa, K. Mishima, and T. Fukada.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 111 ページ: 11786-11791
  • DOI: 10.1073/pnas.1323557111.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Inflammation amplifier, a new paradigm in cancer biology. (2014)
  • 著者名/発表者名: Atsumi, T., R. Singh, L. Sabharwal, H. Bando, J. Meng, Y. Arima, M. Yamada, M. Harada, J-J Jiang, D. Kamimura, H. Ogura, T. Hirano, and M. Murakami.
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 74 ページ: 8-14
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-13-2322.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Early pathological alterations of lower lumber cords detected by ultra-high field MRI in a mouse multiple sclerosis model. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mori, Y, M. Murakami, Y. Arima, D. Zhu, Y. Terayama, Y. Komai, Y. Nakatsuji, D. Kamimura, and Y. Yoshioka
  • 雑誌名: Int Immunol. 巻: 26 ページ: 93-101
  • DOI: 10.1093/intimm/dxt044
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] 炎症回路の神経制御とリンパ球に与える影響 (2015)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 第39回日本リンパ学会総会
  • 発表場所: お茶の水ソラシティーカンファレンスセンター（東京都千代田区）
  • 年月日: 2015-03-27 – 2015-03-29
  • 招待講演
• [学会発表] 炎症回路と慢性炎症 (2015)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 第120回日本解剖学会・第92回日本生理学会合同大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-03-21 – 2015-03-23
  • 招待講演
• [学会発表] Regional neural regulation of inflammation amplifier (2014)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: Cytokines Down Under 2014: From Bench to Beyond
  • 発表場所: Melbourne Convention & Exhibition Center (オーストラリア、メルボルン)
  • 年月日: 2014-10-26 – 2014-10-29
  • 招待講演
• [学会発表] Local neural activation enhances inflammation responses (2014)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 理研IMS-日本免疫学会合同国際シンポジウム2014
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2014-06-26 – 2014-06-27
  • 招待講演
• [学会発表] 血液脳関門に存在する免疫細胞の侵入口の発見とその形成機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 第79回日本インターフェロン・サイトカイン学会シンポジウム
  • 発表場所: 北海道大学医学部フラテホール（北海道札幌市）
  • 年月日: 2014-06-19 – 2014-06-20
  • 招待講演
• [備考] 北海道大学遺伝子病制御研究所分子神経免疫学分野
  • URL: http://www.igm.hokudai.ac.jp/neuroimmune/index.html