| 研究課題/領域番号 |
14GS0316
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
武藤 誠 京都大学, 医学研究科, 教授 (70281714)
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| 研究分担者 |
大島 正伸 京都大学, 医学研究科, 助教授 (40324610)
青木 正博 京都大学, 医学研究科, 講師 (60362464)
三好 弘之 京都大学, 医学研究科, 助手 (30362479)
北村 剛規 京都大学, 医学研究科, 助手 (10378622)
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| キーワード | 転移 / ケモカイン / CXCR3 / トランスジェニックマウス / COX-2 / CDX2 / Wnt / LKB1 |
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| 研究概要 |
本研究課題では、消化器癌転移に関わる遺伝子の変異マウスを作出して発癌から転移までの過程を再現するモデルマウス実験系を構築し、転移抑制の標的分子を同定して新しい化学療法薬開発のための戦略を確立することを目的とする。
(1)既にColon26マウス大腸癌細胞のリンパ節及び肝臓への高転移株を樹立し、高転移株で発現が変動する遺伝子の中で転移への関与が示唆される複数の遺伝子を同定していた。これらの分子を強制発現させたところ、一つの候補分子が大腸癌細胞の浸潤能、転移能を顕著に抑制することを見出した。今後、この分子及び関与するシグナル伝達経路の消化器癌転移における役割について詳細に解析する。
(2)COX-2/mPGES-1トランスジェニック(K19-C2mE)マウスでは胃に過形成性腫瘍を生じるが、K79-C2mEマウスとK19-Wnt-1トランスジェニックマウスを交配したところ、複合トランスジェニックマウスの全例で胃に腺癌の発症を認めた。今後、この胃癌の転移について解析しこの系での胃癌転移モデル作出を試みる。
(3)ヒト大腸癌においてCXCR3の発現とリンパ節転移、進行度、予後とが相関し、DLD-1ヒト大腸癌細胞にCXCR3を強制発現させるとリンパ節転移が亢進することを明らかにしてきた。さらに食道癌転移におけるCXCR3の役割についても検討したが、臨床検体、細胞株いずれにおいてもCXCR3の発現とリンパ節転移との間に相関は認めなかった。
(4)CDX2の発現低下は染色体不安定性を亢進させ、ヒト大腸癌及び胃癌組織においてCDX2の発現低下と染色体不安定性とは相関する。逆にCDX2の発現が上昇すると腸上皮の増殖抑制が起きることを見出し、現在その詳細な機構を解明中である。
(5)Lkb1ヘテロ接合変異マウスに見られる胃過誤腫及び肝細胞癌の発症は、p53遺伝子の欠失により加速されることが示された。
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