ユビキチン系による蛋白質品質管理とその破綻

2006 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 14GS0322
• 研究種目: 学術創成研究費
• 配分区分: 補助金
• 研究機関: 大阪市立大学
• 研究代表者: 岩井 一宏 大阪市立大学, 大学院・医学研究科, 教授 (60252459)
• 研究分担者: 森 啓 大阪市立大学, 大学院・医学研究科, 教授 (10159189)
• 研究期間 (年度): 2002 – 2006
• キーワード: 蛋白質 / 生体分子 / ストレス / 癌 / 脳神経疾患

研究概要

(1)HOIL-1ユビキチンリガーゼの機能解析
a.HOIL-1リガーゼの機能基質識別メカニズム IRP2に存在するheme-regulatory motif(HRM)がヘム結合部位であり、その周囲のアミノ酸残基を酸化することによりHOIL-1に識別され、ユビキチン化されることを明らかにし、細胞にはヘムを介して鉄濃度の変化を感知する機構が存在することを明らかにした(Nature Cell Biology,2003;Molecular Cell,2005)。
b.HOIL-1のアイソフォームであるHOIL-1LがHOIPと形成するLUBAC複合体は従来想定されていたリジン残基を介したものではなく、ユビキチンのN末のユビキチン鎖を介した直鎖状ポリユビキチン鎖を形成するリガーゼであることを明らかにした(EMBOJ.2006)。
c.HOIL-1リガーゼの生理的役割 LUBACの生理機能の解析を進め、LUBACがNF-κB刺激伝達系の分子の1つであるNEMOに直鎖状ポリユビキチンを付加することにより、選択的にNF-κBを活性化させることを明らかにした(投稿中)。
(2)SCF^<Fbs1>ユビキチンリガーゼはN型糖鎖の基部を選択的に識別することから、変性した糖タンパク質を選択的に識別し、小胞体関連分解に機能することを示した(Nature,2002;Nat.Strut.Mol.Biol.,2004)。
(3)脳特異的IRP2 Tgマウスを作成し、鉄代謝異常による酸化ストレスの神経変性疾患への関与の解析を進めた。IRP2 Tgでは著明な鉄蓄積は認められなかったが、反応性に富んだFe^<2+>の蓄積による酸化ストレスの充進が認められた。加齢Tgマウスでは神経細胞脱落、運動失調が観察され、神経変性疾患様症状を呈しすることを示した(投稿中)。

研究成果

• [雑誌論文] A ubiquitin ligase complex assembles linear polyubiquitin chains (2006)
  • 著者名/発表者名: Kirisako, T., Katnei, K., Murata, S., Kato, M., Fukumoto., H, , Kanie, K., Sano, S.Tokunaga, F., Tanaka, K.and Iwai, K.
  • 雑誌名: EMBO J. 25・20 ページ: 4877-4887
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Mutual regulation of conventional protein kinase C and a ubiquitin liease complex(LUBAC) (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, M., Tokunaga, F., Sakata, S.-I.and Iwai, K.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 351・2 ページ: 340-347
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Studies of the ubiquitin proteasome system (2006)
  • 著者名/発表者名: Lorick, K., Yang, Y., Jensen, J., Iwai, K.and Weissman, A.M.
  • 雑誌名: Units 15.9 Sections 1-12.Current Protocols in Cell Biology, Bonifacino J, Dasso M, Lippincott-Schwartz J, Harford J, Yamada K, eds.John Wiley and Sons ページ: 75
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A ubiquitin ligase complex assembles linear polyubiquitin chains. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kirisako, T., Kamei, K., Murata, S., Kato, M., Fukumoto, H., Kanie, K., Sano, S. Tokunaga, F., Tanaka, K., Iwai, K.
  • 雑誌名: EMBO J. 25 ページ: 4877-4887
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Mutual regulation of conventional protein kinase C and a ubiquitin ligase complex(LUBAC). (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, M., Tokunaga, F., Sokoto, S.-I. and Iwai, K.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 351 ページ: 340-347
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Studies of the ubiquitin proteasome system. Units 15.9 Sections 1-12. (2006)
  • 著者名/発表者名: Lorick, K., Yang, Y., Jensen, J., Iwai, K., Weissman, A. M.
  • 雑誌名: Current Protocols in Cell Biology Bonifacino J, Dasso M, Lippincott-Schwartz J, Harford J, Yamada K, eds. John Wiley and Sons 75
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Involvement of heme regulatory motif in heme-mediated ubiquitination and degradation of IRP2 (2005)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa, H., Kato, M., Hori, H., Ishmori, K., Kirisako, T., Tokunaga, F.and Iwai, K.
  • 雑誌名: Molecular Cell 19 ページ: 171-181
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Invovlement of heme regulatory motif in heme-mediated ubiquitination and degradation of IRP2. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa, H., Kato, M., Hori, H., Ishimori, K., Kirisako, T., Tokunaga, F., Iwai, K.
  • 雑誌名: Molecular Cell. 19 ページ: 171-181
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Structural basis of sugar-recognizing ubiquitin ligase (2004)
  • 著者名/発表者名: Mizushima, T., Hirao, T., Yoshida, Y., Lee, S.J., Chiba, T., Iwai, K., Yamaguchi, Y., Kato, K, Tsukihara, T.and Tallaka, K.
  • 雑誌名: Nature Structural & Molecular Biology 11 ページ: 365-370
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Structural basis of sugar-recognizing ubiquitin ligase. (2004)
  • 著者名/発表者名: Mizushima, T., Hiro, T., Yoshida, Y., Lee, S. J., Chiba, T., Iwai, K., Yamaguchi, Y., Kato, K., Tsukihara, T., Tanaka, K.
  • 雑誌名: Nature Structural & Molecular Biology 11 ページ: 365 -370
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Identification of the ubiquitin-protein ligase that recognizes oxidized IRP2 (2003)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka, K., Ishikawa, H., Megmni, Y., Tokunaga, F., Kanie, M., Rouault, T.A., Morishima L, Minato, N., Ishimori, K., Iwai, K.
  • 雑誌名: Nature Cell Biology 5 ページ: 336-340
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Identification of the ubiquitin-protein ligase that recognizes oxidized IRP2 (2003)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka, K., Ishikawa, H., Megumi, Y., Tokunaga, F., Kanie, M., Rouault, T. A., Morishima, I., Minato, N., Ishimori, K., Iwai K.
  • 雑誌名: Nature Cell Biology 5 ページ: 336-340
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] E3 ubiquitin-ligase that recognises sugar chains (2002)
  • 著者名/発表者名: Yosbida, Y., Chiba, T., Tokunaga, F., Kawasaki, H., Iwai K, Suzuki, T., Ito, Y., Matsuoka, K., Yoshida, M., Tanaka, K.and Tai, T.
  • 雑誌名: Nature 418 ページ: 438-442
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] E3 ubiquitin-ligase that recognises sugar chains (2002)
  • 著者名/発表者名: Yoshida, Y., Chiba, T., Tokunaga, F., Kawasaki, H., Iwai K., Suzuki, T., Ito, Y., Matsuoka, K., Yoshida, M., Tanaka, K., Tai, T.
  • 雑誌名: Nature. 418 ページ: 438-442
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [図書] Studies of the ubiquitin proteasome system. Units 15.9 Sections 1-12. Current Protocols in Cell Biology (2006)
  • 著者名/発表者名: Lorick, K., Yang, Y., Jensen, J., Iwai, K.and Weissman, A.M.
  • 総ページ数: 75
  • 出版者: Bonifacino J, Dasso M, Lippincott-Schwartz J, Harford J, Yamada K, eds. John Wiley and Sons;
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より