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2014 年度 実績報告書

遷移金属触媒で切り拓くフリーデル・クラフツ型反応の新展開と生物活性天然物合成

研究課題

研究課題/領域番号 14J02661
研究機関千葉大学

研究代表者

鈴木 雄太  千葉大学, 薬学研究院, 特別研究員(DC2)

研究期間 (年度) 2014-04-25 – 2016-03-31
キーワード遷移金属触媒反応 / 含窒素複素環合成 / 多段階連続反応
研究実績の概要

ベンゾフランやインドールの3,4位から中員環が縮環した構造は、Malibatol AやDragmacidin E等、数多くの生物活性天然物に含まれる。本研究では、分子内Friedel-Crafts型アルキル化反応の応用によりこの普遍骨格の画一的かつ柔軟な触媒的合成法を開発し、天然物合成により有用性を実証することを目的とした。ベンゾフラン誘導体に関しては予備検討の段階で目的である7員環縮環体を得ることに成功していたが、インドール誘導体に関しては異なる中間体を経由したと思われる6員環縮環体を選択的に与えるという知見を得ていた。申請者は0価白金触媒を本反応系に用いた際に7員環縮環型インドリン誘導体を与えることを見出し、選択性に関する問題を解決した。アニリン類を求核剤として用いアレニルプロパルギル錯体中心炭素への触媒的炭素―炭素結合形成を実現した点、0価白金を触媒的に用いてアレニルプロパルギル錯体の化学へと応用した点において、本研究は極めて先駆的な成果であると言える。基質一般性に関しても粗方検討を終えており、本触媒系が十分に実用に足ることを立証している。生成物に関しては酸による転位や酸化により容易にインドール誘導体へと導けることも確認している。
また、申請者は上述したインドール誘導体合成研究の折に、側鎖にフェニル基を持つ基質を酸で処理した場合に三環性キノリン誘導体を効率的に与えることを見出した。本骨格は医薬品化合物Exatecan等に含まれる魅力的な合成ターゲットであるものの、その効率合成法は十分に確立されていない。そこで脱離基をより単純なメトキシ基に変更し更なる検討を行った結果、空気中トリフルオロ酢酸を用いた際に75%収率にて目的物を得た。さらに反応条件の調整により各中間体を単離し、詳細な反応機構の解明にも成功した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初より目標としていた3,4-中員環縮環インドール類の触媒的合成法に関して最適化を行い、0価白金触媒を用いる反応条件を確立した。また、標的骨格を持つ天然物合成への応用、対応するパラジウム触媒反応系とのメカニズム的な相違を調べる段階にまで研究は進んできており、期待通りの進展が見られていると言える。また、検討の途上で見つけたトリフルオロ酢酸により促進されるカスケード反応を利用した縮環キノリン類の合成研究も同時に行い論文として報告をした。初年度目の研究としては十分な成果と評価できる。

今後の研究の推進方策

今回開発した3,4位縮環型インドール合成の有用性を示すため、天然物fargesineの全合成を達成する。ベンゾフラン合成については効率的な反応条件を確立し、生物活性天然物Malibatol Aの全合成研究へと応用する。得られた化合物群に関しては生物活性評価を行い、創薬化学研究への発展を模索する。また、今回見出した白金触媒による選択性の発現のメカニズムを解明し、本事象を応用した新規反応の開発についても検討を行う。

  • 研究成果

    (4件)

すべて 2015 2014 その他

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件、 オープンアクセス 1件、 謝辞記載あり 1件) 学会発表 (2件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Synthesis of 4,5-Fused Tricyclic Quinolines via an Acid-Promoted Intramolecular Friedel-Crafts Allenylation of Aniline Derivatives2014

    • 著者名/発表者名
      Yuta Suzuki, Tetsuhiro Nemoto, Shun-ichi Nakano, Zengduo Zhao, Yuta Yoshimatsu, Yasumasa Hamada
    • 雑誌名

      Tetrahedron Lett.

      巻: 55 ページ: 6726-6729

    • DOI

      10.1016/j.tetlet.2014.10.010

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [学会発表] 0価Pt触媒を用いる新規3,4位縮環型三環性インドール骨格合成法の開発と応用2015

    • 著者名/発表者名
      ○鈴木雄太,田中唯人,根本哲宏,濱田康正
    • 学会等名
      第135回日本薬学会年会
    • 発表場所
      神戸学院大学
    • 年月日
      2015-03-26 – 2015-03-28
  • [学会発表] 酸により誘起されるFriedel-Crafts置換反応を利用した4,5位縮環型キノリン誘導体の合成2014

    • 著者名/発表者名
      ○鈴木雄太,吉松裕太,趙増奪,根本哲宏,濱田康正
    • 学会等名
      第40回反応と合成の進歩シンポジウム
    • 発表場所
      東北大学 川内萩ホール
    • 年月日
      2014-11-10 – 2014-11-11
  • [備考] 千葉大学薬学部―薬化学研究室

    • URL

      http://www.p.chiba-u.jp/lab/yakka/index.html

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公開日: 2016-06-01  

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