プログラニュリン欠如に起因する神経変性疾患発症機構に関する研究

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14J03307
• 研究機関: 公益財団法人東京都医学総合研究所
• 研究代表者: 田中 良法 公益財団法人東京都医学総合研究所, 認知症・高次脳機能研究分野, 特別研究員(PD)
• 研究期間 (年度): 2014-04-25 – 2017-03-31
• キーワード: プログラニュリン / リソソーム / 酸性化 / TDP-43 / カテプシンD / ソルチリン / カチオン非依存性マンノース６リン酸受容体 / 前頭側頭葉変性症

研究実績の概要

前年度から本年度にかけて、核タンパク質TDP-43が細胞質内で界面活性剤不溶性の凝集体を形成することが特徴である前頭側頭葉変性症の原因因子プログラニュリン(PGRN)のリソソームにおける機能をヒト神経芽細胞腫であるSH-SY5Y細胞において調べた結果、PGRNがリソソームの酸性化を促進することが明らかとなった。そこで今年度はまず、他のヒト細胞でも同様の効果が認められるか確認するために、HEK293T及びHeLa細胞においてPGRNがリソソームの酸性化を促進するか確認した。HEK293T及びHeLa細胞において、PGRNの発現増加がリソソームの酸性化に与える影響を調べたところ、リソソームの酸性度はHeLa細胞、HEK293T、SH-SY5Y細胞の順に高く、細胞種による差が認められたが、いずれの細胞においてもPGRNの発現増加によってリソソームの酸性化が促進した。次に、これらの細胞において、PGRNを発現増加または減少した際に、TDP-43の不溶化に与える影響を調べたところ、HeLa細胞では、PGRNの発現によってTDP-43の不溶化に変化は認められなかったが、HEK293T細胞では、PGRNの発現が減少した際に、SH-SY5Y細胞では、PGRNの発現が増加または減少した際にTDP-43の不溶化が促進することが明らかとなった。以上のことから、リソソームの酸性度が比較的低い細胞において、PGRNの産生低下によるTDP-43蓄積が生じ易いことが示唆された。本研究の結果は、国際的な学術誌である「Human Molecular Genetics」に掲載された。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Progranulin regulates lysosomal function and biogenesis through acidification of lysosomes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y, Suzuki G, Matsuwaki T, Hosokawa M, Serrano G, Beach TG, Yamanouchi K, Hasegawa M, Nishihara M.
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 26 ページ: 969-988
  • DOI: https://doi.org/10.1093/hmg/ddx011
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Profilin 1 mutants form aggregates that induce accumulation of prion-like TDP-43. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y, Hasegawa M
  • 雑誌名: Prion 巻: 10 ページ: 283-289
  • DOI: http://dx.doi.org/10.1080/19336896.2016.1207033
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Progranulin overexpression decrease levels of the matured form of cathepsin D due to enhancement of lysosomal acidificaition. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y, Suzuki G, Hosokawa M, Kametani F, Hasegawa M, Nishihara M.
  • 学会等名: 第39回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 (神奈川県横浜市)
  • 年月日: 2016-07-21 – 2016-07-21
• [学会発表] Mutations in the PFN1 gene induce degenerative changes through aggregation of both mutant PFN1 and TDP-43. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y, Nonaka T, Suzuki G, Kametani F, Hasegawa M.
  • 学会等名: 第14回医学研国際シンポジウム
  • 発表場所: 東京都医学総合研究所 (東京都世田谷区)
  • 年月日: 2016-06-30 – 2016-07-01
  • 国際学会
• [学会発表] プログラニュリンはリソソームの酸性化を促進する (2016)
  • 著者名/発表者名: 田中良法
  • 学会等名: 第１回プログラニュリン研究会
  • 発表場所: 岐阜スカイウイング３７ (岐阜県岐阜市)
  • 年月日: 2016-05-28 – 2016-05-28
• [備考] リソソームにおけるプログラニュリンの機能的役割を解明
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/topics/2017/0110.html