ＤＰＰ４阻害薬の腎線維化抑制および慢性低酸素に対する影響に関する検討

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14J03553
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 東島 佳毅 東京大学, 医学系研究科, 特別研究員(DC2)
• 研究期間 (年度): 2014-04-25 – 2016-03-31
• キーワード: 糸球体腎炎 / 糖尿病性腎症

研究実績の概要

新規糖尿病治療薬として注目されているDPP-4阻害薬が糖尿病性腎症モデルにおいて血糖降下作用とは独立した機序で腎保護作用を示す可能性が報告されている。しかしながら非糖尿病性腎症モデルにおける報告はほとんんどない。以前は糸球体傷害が慢性腎臓病の進展に重要だと考えられてきたが、最近では尿細管間質の線維化、それに伴う間質の慢性低酸素が腎機能の低下とより強く関連することが明らかとなっている。そこで申請者はDPP-4阻害薬の腎線維化抑制効果や慢性低酸素に対する影響を調べる一環として、非糖尿病性腎炎モデル, ラットThy-1腎炎モデルを用いてDPP4阻害薬, alogliptinの腎保護効果について検討した。その結果、alogliptinはCD68陽性マクロファージの腎臓への浸潤を有意に抑制し、糸球体障害およびタンパク尿の改善傾向を示し、GLP-1受容体作動薬, exendin-4も同様にマクロファージ浸潤を有意に抑制した。興味深いことにこの時MCP-1およびRANTESなどのケモカイン遺伝子の発現に変化は認められなかった。さらに腹腔マクロファージを用いたex vivo細胞走化試験においてexendin-4がMCP-1誘導性マクロファージ浸潤を用量依存性に抑制し、この効果はalogliptinでは認められなかった。以上よりラットThy-1腎炎モデルにおいてDPP-4阻害薬はGLP-1依存性にマクロファージ浸潤を抑制することで、腎保護作用を示す可能性が示唆された。この研究成果はAmerican journal of Physiolosy Renal Physiologyに1月に採択された（Higashijima Y : Am J Physiol Renal Physiol. 2015）。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

申請者はDPP-4阻害薬の腎線維化抑制効果や慢性低酸素に対する影響を調べるために非糖尿病性腎症モデルを用いて解析を行った。その結果大変興味深いことにDPP-4阻害薬がタンパク尿の改善とは独立した機序で直接的にマクロファージ浸潤を抑制することを明らかにした。その研究成果についてアメリカ腎学会、日本薬理学会に報告し、さらに1月には腎臓分野における一流雑誌であるAmerican journal of Physiolosy Renal Physiologyに採択された。また、昨年10月にはトラベルグラントとして加藤記念国際交流助成に採択、今年3月には京都で開催された生命動態合同シンポジウムにおいて数学協働プログラムポスター賞を受賞した。このようにDPP-4阻害薬の腎保護効果についてすでに学会および論文発表することができており、研究は順調に進行していると考えている。

今後の研究の推進方策

現在は、DPP-4阻害薬がマクロファージ浸潤抑制を介して腎線維化および腎低酸素を改善するかどうかについて2つの腎線維化モデル, 片側尿管結紮モデルおよびラット片腎摘Thy-1腎炎モデルを用いて検討しているところである。さらにDPP-4阻害薬の慢性低酸素に対する影響を調べるために腎特異的-低酸素応答性に分泌型ルシフェラーゼを発現するマウスの作成を試みている。最初のトライとしてin vitroの実験系で低酸素応答性に分泌型ルシフェラーゼを発現するコンストラクトを作成し、低酸素に応答してルシフェラーゼタンパク質が分泌されることをレポーターアッセイにて確認したところである。

研究成果

• [雑誌論文] Anti-inflammatory role of DPP-4 inhibitors in a non-diabetic model of glomerular injury (2015)
  • 著者名/発表者名: Higashijima Y, Tanaka T, Yamaguchi J, Tanaka S, Nangaku M
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol 巻: ahead of print ページ: ahead of print
  • DOI: doi: 10.1152/ajprenal.00590.2014.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Role of Uremic Toxins in Erythropoiesis-Stimulating Agent Resistance in Chronic Kidney Disease and Dialysis Patients (2015)
  • 著者名/発表者名: Nangaku M, Mimura I, Yamaguchi J, Higashijima Y, Wada T, Tanaka T
  • 雑誌名: J Ren Nutr 巻: 25 ページ: 160-163
  • DOI: doi: 10.1053/j.jrn.2014.10.011.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The potential for renoprotection with incretin-based drugs (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Higashijima Y, Wada T, Nangaku M
  • 雑誌名: Kidney Int 巻: 86 ページ: 701-711
  • DOI: doi: 10.1038/ki.2014.236.
  • 査読あり
• [学会発表] ラットThy-1腎炎モデルにおけるDPP-4阻害薬の腎保護効果に関する検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 東島佳毅、田中哲洋、山口純奈、田中真司、南学正臣
  • 学会等名: 第88回日本薬理学会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-03-18 – 2015-03-20
• [学会発表] ラット Thy-1 腎炎モデルにおける DPP-4 阻害薬のマクロファージ浸潤抑制を介した腎保護作用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 東島佳毅
  • 学会等名: 生命動態の分子メカニズムと数理
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2015-03-16 – 2015-03-17
• [学会発表] 慢性腎臓病において低酸素が酸化ストレス障害に拮抗する新規分子機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 田中哲洋、田中真司、山口純奈、東島佳毅、南学正臣
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
  • 招待講演
• [学会発表] DPP4 inhibitor reduced macrophage infiltration via GLP-1 signaling in rat Thy-1 model. (2014)
  • 著者名/発表者名: Higashijima Y, Tanaka T,Yamaguchi J,Tanaka S, Nangaku M
  • 学会等名: American Society of Nephrology
  • 発表場所: Philadelphia. U.S.A.
  • 年月日: 2014-11-11 – 2014-11-15
• [学会発表] A non-transcriptional role of hypoxia-inducible factor (hif)-1 in defense against dna double strand injury. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Higashijima Y, Tanaka T, Yamaguchi J, Nangaku M
  • 学会等名: ERA-EDTA 51st meeting
  • 発表場所: Amsterdam, the Netherlands.
  • 年月日: 2014-05-31 – 2014-06-03