| 研究課題/領域番号 |
14J05687
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
富永 直臣 東京大学, 医学系研究科, 特別研究員(DC2)
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| 研究期間 (年度) |
2014-04-25 – 2016-03-31
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| キーワード | 脳転移 / 乳がん / エクソソーム / 血液脳関門 |
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| 研究実績の概要 |
申請者は、MDA-MB231-D3H2-LN（高転移株）を7週齢のscid/scidマウスへ移植し、脳転移モデルを作製した。こ今回、脳血管を構成する内皮細胞・ペリサイト・アストロサイトの三種の細胞を用いた、脳血液関門（BBB）を再現したin vitro modelによりエクソソームの作用解析を行った。
今回我々は、上述のモデルを用いて、がん細胞が分泌するエクソソームによる脳転移機構を明らかにした。その結果、脳転移細胞株のエクソソームは、BBBを構成する密着結合及び接着結合の細胞膜局在を変化させることが明らかとなった。網羅的解析の結果、候補であるmiR-181cをBBB in vitroモデルに形質導入するとエクソソーム同様にBBBを破壊した。また、miR-181cは細胞内で、PDPK1と呼ばれるキナーゼを標的とし、PDPK1の下流にあるアクチン線維構造を破壊するコフィリンを活性化することが明らかとなった。さらに、脳転移細胞株分泌EVsは、脳に集積し血管の透過性を促進し且つ脳転移を促進することをマウスモデルで明らかにした。これらの事実から、エクソソームに含まれるmiR-181cは血管内皮細胞のPDPK1を抑制しコフィリンを活性化することで、アクチンダイナミクスを変化させた結果、BBB破壊を引き起こし、乳がんの脳転移に寄与していると考えられる。さらに、乳がん脳転移患者の血清中では、miR-181cの存在量が増加しており、早期診断マーカーとして応用できる可能性がある。これらの結果はNature Communications（DOI: 10.1038/ncomms7716）に受理されている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
本研究は、乳がんの脳転移メカニズムを明らかにするとともに、早期診断への応用を目指す研究である。申請者は、エクソソームによる新規の脳転移メカニズムを明らかにし、Nature Communications（DOI: 10.1038/ncomms7716）に受理されている。さらに、包括同意の取れた乳がん患者血清で検討し、早期診断マーカーの可能性をも示唆している。このことから、当初の計画よりも進展していると言える。
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| 今後の研究の推進方策 |
エクソソームによる脳転移促進メカニズムが明らかになり、さらに申請者の観察により、エクソソームに脳血管に集積する指向性が存在することが明らかとなった。しかし、指向性を決める要因については不明なままである。これまで、行ったプロテオーム解析により、すでにその候補分子が決定している。そこで、エクソソームの脳血管指向性についてさらに検討を進め、脳転移メカニズムの理解を深めたい。
加えて、早期診断マーカーとしての可能性についても、さらに多くの患者血清を用いて検討して行く必要がある。
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