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申請者は、MDA-MB231-D3H2-LN（高転移株）を7週齢のscid/scidマウスへ移植し、脳転移モデルを作製した。こ今回、脳血管を構成する内皮細胞・ペリサイト・アストロサイトの三種の細胞を用いた、脳血液関門（BBB）を再現したin vitro modelによりエクソソームの作用解析を行った。
上述のモデルを用いて、新たな脳転移メカニズムを解明し、Nature Communications（DOI: 10.1038/ncomms7716）に受理された。今回我々は、がん細胞が分泌するエクソソームによる脳転移機構を明らかにした。その結果、脳転移細胞株のエクソソームは、BBBを構成する密着結合及び接着結合の細胞膜局在を変化させることが明らかとなった。網羅的解析の結果、候補であるmiR-181cをBBB in vitroモデルに形質導入するとエクソソーム同様にBBBを破壊した。また、miR-181cは細胞内で、PDPK1と呼ばれるキナーゼを標的とし、PDPK1の下流にあるアクチン線維構造を破壊するコフィリンを活性化することが明らかとなった。さらに、脳転移細胞株分泌EVsは、脳に集積し血管の透過性を促進し且つ脳転移を促進することをマウスモデルで明らかにした。これらの事実から、エクソソームに含まれるmiR-181cは血管内皮細胞のPDPK1を抑制しコフィリンを活性化することで、アクチンダイナミクスを変化させた結果、BBB破壊を引き起こし、乳がんの脳転移に寄与していると考えられる。さらに、乳がん脳転移患者の血清中では、miR-181cの存在量が増加しており、早期診断マーカーとして応用できる可能性を証明した。
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