2016 年度実績報告書

ＴＤＰ－４３プロテイノパチー発症機序の解明

研究課題

研究課題/領域番号	14J06189
研究機関	東京大学
研究代表者	松川浩二東京大学, 医学系研究科, 特別研究員(DC1)
研究期間 (年度)	2014-04-25 – 2017-03-31
キーワード	TDP-43 / profilin 1 / Ulk1 / オートファジー
研究実績の概要	筋萎縮性側索硬化症 (ALS) や前頭側頭葉変性症 (FTLD) 等の、TDP-43タンパク質の神経細胞内蓄積を伴う神経変性疾患の発症機序解明を目的とした検討を行い、以下の成果をあげた。 (1) 前年度までに、家族性ALS変異型profilin 1がTDP-43の細胞内局在を核から細胞質へ移行させることを示した。そこで、家族性ALS変異型profilin 1の発現がTDP-43の機能に与える影響を検討した。その結果、哺乳類培養細胞において、家族性ALS変異型profilin 1の発現により、TDP-43のRNAプロセシング機能の低下が導かれることを示した。 (2) マウス神経系培養細胞であるNeuro-2a細胞において、TDP-43の発現抑制によりUlk1タンパク質の発現低下がみられることを示していた。CRISPR/Cas9システムを用いたゲノム編集により、Ulk1 mRNAの非翻訳領域内に存在する、TDP-43の結合が予測される配列をゲノム上から欠損させた細胞株を樹立し、TDP-43とUlk1 mRNAの結合がUlk1タンパク質の発現制御に必要である可能性を示した。 (3) 前年度までに、アデノ随伴ウイルス9型 (AAV9) ベクターを用い、ヒト野生型TDP-43を神経細胞に過剰発現するマウスを作出し、運動機能障害がみられることを示した。TDP-43を過剰発現するマウス脊髄において、Ulk1タンパク質の発現が有意に低下していることが分かった。そこで、Ulk1の機能喪失の意義を検討するため、Ulk1ノックアウトマウスを用いた検討を行った。その結果、Ulk1の欠損は運動機能の障害を導かなかったが、TDP-43過剰発現による致死性や運動機能障害を増悪させることが分かった。このことから、TDP-43過剰発現による神経機能障害に対して、Ulk1は防御的な機能を持つことが示唆された。
現在までの達成度 (段落)	28年度が最終年度であるため、記入しない。
今後の研究の推進方策	28年度が最終年度であるため、記入しない。