ＳＯＣＳ３欠損脂肪組織マクロファージによる肥満抑制メカニズムの解明

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14J07006
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 近藤 泰介 慶應義塾大学, 医学研究科, 特別研究員(DC1)
• 研究期間 (年度): 2014-04-25 – 2017-03-31
• キーワード: 免疫記憶 / 腫瘍免疫

研究実績の概要

免疫記憶は獲得免疫機構の根幹をなす機能である。近年ヒトおよび霊長類において、新規メモリーT細胞集団であるステムセルメモリーT細胞 (TSCM) が発見された。TSCMはナイーブT細胞マーカーを有するメモリーT細胞集団である。またTSCMは幹細胞性や長期生存能を有し、免疫記憶の根幹を担う重要なメモリーT細胞集団であると考えられている。しかしながらTSCMがどのようなメカニズムで誘導されるかはあまり明らかになっていなかった。
一方で近年のがん研究において細胞移入療法は従来の抗がん剤をしのぐ、非常に有効な治療法として考えられてきている。TSCMをがん治療に応用することを目的として、我々はまずin vitro によりTSCM様細胞(iTSCM)を誘導する方法を確立した。CD4+およびCD8+活性化T細胞を抗原非存在下でNotchリガンドを発現するフィーダー細胞と共培養を行った。共培養の結果、一部の活性化T細胞はナイーブT細胞マーカーを示す細胞(iTSCM)へと分化した。CD4+およびCD8+ iTSCM を担癌マウスに移入したところ、ナイーブT細胞やエフェクターT細胞、TCMに比べて有意に腫瘍の増大を抑制した。さらにCD4+およびCD8+ iTSCMを組み合わせて担癌マウスに移入した結果、より強い抗腫瘍効果を得られ、半数のマウスを寛解に導いた。次にヒト活性化T細胞を、Notchリガンドを発現するフィーダー細胞と共培養を行った結果、マウスと同様にiTSCMが誘導された。さらに健常人から採取した末梢メモリーT細胞はNotchリガンドを発現する細胞と共培養することで抗腫瘍効果を有する抗原特異的iTSCMへ転換することが観察された。これらの結果からNotchシグナルは活性化T細胞を、より高い抗腫瘍活性を有するステムセルメモリーT細胞へリプログラムすることが示唆された。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

当初SOCS3とNKT細胞と肥満との関連を調べる研究に従事していたが、T細胞メモリーが炎症と肥満に関係すると考えて人工的にメモリーT細胞を作製する研究にプロジェクトをシフトした。その結果、Notchリガンドを発現する細胞であるOP9-DL1と活性化したT細胞を共培養することで幹細胞の性質をもつメモリーT細胞であるステムセルメモリーT細胞(iTSCM)を誘導できることを発見した。現在マウスの生体内でこのような細胞は特定できていないが、人工的に大量にiTSCMを誘導することで、iTSCMの機能や誘導メカニズムが今後ますます明らかになっていくだろう。またこの研究はワクチン開発や抗腫瘍免疫に大きなインパクトを与えるに違いない。担癌マウスの治療に大きな効果を得たことは本研究が非常に前進したことを示唆している。またヒト細胞でも同様の結果を得られているため、本研究が臨床応用される可能性が非常に高いことを期待させる結果を得た。思いがけず新方向に向かったが、非常に興味深い結果を見出しており予想以上の進展があったと評価できる。当初の研究計画に比べて、今後の発展性がより高い研究を遂行できたと考える。

今後の研究の推進方策

当初はSOCS3と肥満、脂肪組織炎症の研究に従事していたが、脂肪組織炎症においてメモリーT細胞の関与が重要であるとの報告から、人工的に組織特異的なメモリーT細胞の作製を行う研究テーマへシフトした。その結果Notchシグナルを用いることで、Stem cell様の性質を持つメモリーT細胞の誘導方法を確立できた。今後はこのStem cell様メモリーT細胞(iTSCM)の機能解析、分化メカニズムの解明、疾患との関連性についての研究を遂行していく予定である。
採用第1年度は、iTSCMの誘導系の確立、およびiTSCMが他のメモリーT細胞に比べてStem cell様の特徴を有しており、免疫記憶の根幹を担うことを解明した。採用第2年度は、
誘導したiTSCMが担癌マウスのがん治療に絶大なる効果を示すことを明らかにした。さらにヒト細胞を用いた実験により、マウスと同様にiTSCMを誘導することが可能であり、さらにがん細胞治療への応用が示唆された。
採用第3年目ではNotchシグナルがT細胞にどのようなメカニズムでStemnessを与えているのか、シグナル分子レベルでの解析を行い、iTSCMの誘導メカニズムをより詳細に明らかにする。具体的には文献または網羅的解析を用いて、Notchシグナルの候補下流分子を絞り込む。さらに候補下流分子を活性化T細胞に強制発現することで、Notchシグナルをバイパス可能かどうか検証を行う。さらにマイクロアレイ解析を用いて、マウスでは未だ特定されていないiTSCMのマーカー分子を探索する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Detection of a novel herpesvirus from bats in the Philippines. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kaori Sano, Sachiko Okazaki, Satoshi Taniguchi, Joseph S. Masangkay, Roberto Puentespina Jr., Eduardo Eres, Edison Cosico, Nin˜a Quibod, Taisuke Kondo, Hiroshi Shimoda, Yuuki Hatta, Shumpei Mitomo, Mami Oba, Yukie Katayama, Yukiko Sassa, Tetsuya Furuya et al.
  • 雑誌名: Virus Genes 巻: 51 ページ: 136-139
  • DOI: 10.1007/s11262-015-1197-6.
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Suppression of Th2 and Tfh immune reactions by Nr4a receptors in mature T reg cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takashi Sekiya, Taisuke Kondo, Takashi Shichita, Rimpei Morita, Hiroshi Ichinose, Akihiko Yoshimura.
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine. 巻: 212 ページ: 1624-1640
  • DOI: 10.1084/jem.20142088
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] NotchシグナルによるステムセルメモリーT細胞の誘導 (2016)
  • 著者名/発表者名: 近藤泰介
  • 学会等名: 東京免疫フォーラム
  • 発表場所: 東京大学医科学研究所(東京都港区)
  • 年月日: 2016-03-01
• [学会発表] Mouse CD4+ stem cell memory T cells generated by Notch signaling control tumor progression (2015)
  • 著者名/発表者名: Taisuke Kondo, Rimpei Morita, Akihiko Yoshimura
  • 学会等名: がん免疫療法・マクロファージ国際会議
  • 発表場所: 東京大学伊藤国際学術研究センター(東京都文京区)
  • 年月日: 2015-07-09
  • 国際学会