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近年、脳梗塞後の過剰な炎症が神経細胞死や梗塞領域の拡大に寄与することが明らかとなっており、ミクログリアや浸潤マクロファージが様々なサイトカインやケモカインを産生する。その中でもインターロイキン1b(IL-1b)の増加は血液脳関門の破綻や他の炎症細胞の浸潤を誘導し、神経学的予後を悪化させることが報告されている。IL-1bの活性化にはインフラマソームによるプロセシングが必要であり、脳虚血障害時ではNLRP3インフラマソームが関与することが報告されている。
私達はNLRP3インフラマソーム特異的に活性化を制御する新規の因子としてBruton’s tyrosine kinase(BTK)を同定し、このBTKを阻害することによって脳梗塞後炎症による梗塞領域の拡大を抑制できることを発見した。
まず、インフラマソームの活性化に関与する阻害剤のスクリーニングを行ったところ、非受容体型チロシンキナーゼであるBTKを阻害することでNLRP3インフラマソームの活性化が抑制された。また、BTKはAIM2、NLRC4インフラマソームの活性化には関与せず、NLRP3インフラマソーム特異的に制御することがわかった。BTK阻害剤はNLRP3やASCの重合を阻害し、その結果caspase-1の活性化やIL-1bのプロセシング、放出が抑制されることを明らかにした。さらにマウスを用いて脳虚血障害へのBTK阻害剤イブルチニブの効果を検討したところ、イブルチニブ投与により脳梗塞領域の減少・神経症状の改善が認められた。また、実際に脳梗塞後の脳組織中には主に浸潤マクロファージでIL-1bが産生され、イブルチニブ投与によってIL-1b放出が抑制された。脳虚血障害時でも、BTK阻害剤がインフラマソーム活性化、IL-1b放出を抑制することにより脳梗塞の予後を改善すると考えられた。
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