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本研究では固－液融合型ペプチド合成法を基盤としたオレフィンメタセシスによるラクタム型環状ペプチド合成法の開発と、Microviridin類およびその誘導体合成への応用を目的とした。
申請者はまずペプチドの構造固定化の実用的合成法として、オレフィンメタセシスを利用したアミド型環状ペプチド合成法を確立した。さらにその応用として固－液融合型ペプチド合成法を用いることとした。申請者はこれまでに複数箇所の架橋構造を有するGLP-1アナログの合成を行った。また、固－液融合型ペプチド合成法を用いて疎水性アンカー上にペプチド鎖を伸長し、均一系においてオレフィンメタセシスを行う新たな合成法を確立した。従来の固相担体上におけるオレフィンメタセシス反応は一般的に反応効率が非常に低いのに対し、本手法を用いることで均一系においてオレフィンメタセシス反応と続くオレフィンの還元を行うことが可能となり、その反応性を飛躍的に高めることに成功している。
申請者は本手法を用いたMicroviridin類の架橋部位の構築に取り組んだ。今後の展開としてはアミノ酸改変や部分構造の削除、結合様式の変更を基本戦略とした様々な誘導体も併せて合成することが求められる。それらの活性との関係を精査し、活性発現に重要な構造情報を明らかにすることで、その結果をもとに活性や選択性の発現に重要なアミノ酸残基、または配列が解明できると考えている。
さらに、これと並行して生体内において容易に分解されることが問題であった抗がん活性を有するペプチドに上記の手法で架橋構造を導入した誘導体を種々合成した。その結果、大幅に代謝安定性が向上した誘導体を見出すことに成功した。
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